人衛(wèi)第九版外科總論 普外科課件 第三十四章 胃十二指腸疾病 第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤

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1、重點難點熟悉了解掌握胃腸間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)和治療原則胃腸間質(zhì)瘤的病因和診斷方法胃腸間質(zhì)瘤的靶向治療第三節(jié)（二）胃腸道間質(zhì)瘤 v名稱的變革胃腸道間葉細(xì)胞又稱間充質(zhì)細(xì)胞，源于中胚層，廣泛存在于胃腸道管壁的各層組織中，包括黏膜層、黏膜下層、肌層、漿膜層及其系膜間葉細(xì)胞有多項分化潛能，可以進(jìn)一步分化為纖維母細(xì)胞、肌纖維母細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和滑膜細(xì)胞等 19401960年，由于醫(yī)學(xué)發(fā)展的局限性，種類繁多、形態(tài)復(fù)雜的胃腸道間葉來源的腫瘤被誤認(rèn)為平滑肌瘤或神經(jīng)源性腫瘤胃腸道間質(zhì)瘤的概念外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念v名稱的變革1970年，電鏡技術(shù)的應(yīng)用發(fā)現(xiàn)只有很少的此類腫瘤具有平滑肌分化1983

2、年，Mazur和Clark利用電鏡和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)，這組腫瘤的抗原表達(dá)和超微結(jié)構(gòu)既無平滑肌分化又無神經(jīng)源性分化，而是一種非定向分化的間質(zhì)瘤，于是首先將其命名為“胃間質(zhì)瘤-Gastric Stromal Tumours“外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念Hirota S，et al.Gain-of-function mutations of c-kit in human gastrointestinal stromal tumors.Science，1998，279（5350）:577-580.v名稱的變革由于缺乏絕對的診斷標(biāo)志，與雪旺細(xì)胞瘤、平滑肌肉瘤等胃腸道間質(zhì)性腫瘤相混淆 1998年，H

3、irota等通過分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃腸道間質(zhì)瘤特異性表達(dá)c-kit酪氨酸激酶受體，可用c-kit基因編碼KIT蛋白（CD117）單克隆抗體檢測，為診斷GIST確定了標(biāo)準(zhǔn) 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的概念v定義 是一組獨立起源于胃腸道間質(zhì)干細(xì)胞（Cajal細(xì)胞）的腫瘤，由未分化或多能的梭形或上皮樣細(xì)胞組成，免疫組化通常過表達(dá)CD117（c-KIT基因編碼KIT蛋白的抗原性抗體）和DOG-1，屬于消化道間葉性腫瘤 外科學(xué)（第9版）c-KIT是GIST的特征性標(biāo)記物uGIST起源于胃腸道的間質(zhì)干細(xì)胞Cajal細(xì)胞uc-KIT（CD117）在GIST細(xì)胞中的陽性率達(dá)90%95%，DOG-1陽性表達(dá)率

4、98%，CD34陽性表達(dá)率70%80%uCD117、DOG-1及CD34聯(lián)合檢測，并聯(lián)系病理形態(tài)學(xué)即可確診GIST外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤uc-kit是一種原癌基因，位于人染色體4q12-13.編碼KIT受體蛋白，是一種酪氨酸激酶受體。其配體是干細(xì)胞因子（Stem cell factor，SCF），幾乎所有的Cajal細(xì)胞都表達(dá)uc-kit基因的突變，導(dǎo)致酪氨酸激酶受體持續(xù)活化，刺激腫瘤細(xì)胞的持續(xù)增殖和抗凋亡信號的失控，有利于腫瘤的惡性克隆 外科學(xué)（第9版）c-KIT與胃腸間質(zhì)瘤uGIST的c-kit基因突變率90%，外顯子11（65%），9突變uPDFGRA的突變（5%7%）u

5、野生型（無突變，10%15%）外科學(xué)（第9版）GIST中 KIT 和 PDGFRA 突變總突變率:87.4%外顯子 12（0.9%）KIT外顯子 14（0.3%）細(xì)胞膜細(xì)胞質(zhì)外顯子 11（67.5%）外顯子 9（11%）外顯子 13（0.9%）外顯子 17（0.5%）外顯子 18（6.3%）PDGFRA外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的流行病學(xué)特點uGIST占消化道惡性腫瘤的1%3%u每年發(fā)病率為（12）/10萬u美國每年新發(fā)30006000例，平均5000例u從兒童至老年發(fā)病年齡范圍廣泛，無性別差異，75%發(fā)生在50歲以上人群u預(yù)計中國每年的發(fā)病人數(shù)在20 00030 000例 Rossi,et

6、 al.Int.J.Cancer,2003,107:171.Joensuu,et al.Lancet Oncol,2002,3:655.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的分布v發(fā)病部位 消化道任何部位均可發(fā)生，以胃和小腸最常見胃50%60%小腸30%35%結(jié)直腸5%6%腸系膜和網(wǎng)膜4%5%外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的臨床表現(xiàn)v癥狀GIST的癥狀與腫瘤的部位、大小和生長方式有關(guān)最常見的癥狀是腹部隱痛不適部分病人腹部可觸及包塊浸潤到消化腔道內(nèi)表現(xiàn)為潰瘍或出血，大約1/3的病人可出現(xiàn)胃腸道出血少見癥狀：食欲不振、體重下降、惡心、腸梗阻及阻塞性黃疸 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 位于肌層，管壁局限

7、性邊界清楚的低回聲黏膜下隆起腫物，表面光滑，頂部中央凹陷或呈潰瘍樣，上覆蓋白苔或血痂，觸易出血v方法內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡內(nèi)鏡及超聲內(nèi)鏡外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 Diagnosis平片造影v方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 Diagnosis十二指腸外壓性改變 賁門外壓性改變v方法X線檢查外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 胃GIST（腔內(nèi)外型）u方法CT掃描：向腔內(nèi)、腔外或同時向腔內(nèi)外突出的圓形或類圓形軟組織腫塊，可呈分葉狀 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 胃GIST（腔內(nèi)型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 胃底GIST（腔外型）外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 十

8、二指腸GISTu大者不均質(zhì)可出現(xiàn)壞死，囊性變及出血。增強多呈明顯強化，可見周圍器官組織受侵表現(xiàn) 空腸GIST外科學(xué)（第9版）GIST腫塊，外緣較規(guī)則，與正常胃壁分界清晰，囊變、壞死、出血。胃壁增厚較局限，常無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 胃癌胃壁增厚，不規(guī)則，腎門以上淋巴結(jié)腫大，侵犯胃周脂肪，僵硬 胃淋巴瘤胃壁明顯增厚，胃周淋巴結(jié)或腎門下淋巴結(jié)腫大，多無明顯外侵，有一定擴張度 胃神經(jīng)鞘瘤圓形或類圓形腫塊，均質(zhì)，無或輕度強化胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷 u大體病理特點胃內(nèi)型胃外型腔內(nèi)腔外型 較大者易出血、壞死、囊變間質(zhì)瘤大體病理外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷 梭形細(xì)胞上皮樣細(xì)

9、胞u光學(xué)鏡下的組織病理學(xué)特點由梭形細(xì)胞或上皮樣細(xì)胞或兩者混合組成，細(xì)胞呈束狀或編織狀GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成，如以上皮樣細(xì)胞為主，提示危險度高外科學(xué)（第9版）胃部GIST，由梭形細(xì)胞構(gòu)成 小腸的GIST多由梭形細(xì)胞構(gòu)成 梭形細(xì)胞外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的病理診斷 Diagnosisu診斷標(biāo)準(zhǔn)具有上述光鏡下的組織學(xué)特點檢測CD117染色陽性；DOG-1染色陽性 基因檢測 外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷腫瘤CD117（c-kit原癌基因產(chǎn)物）CD34（血管、幼稚間葉組織）SMAActin（平滑肌肌動蛋白）Desmin（平滑肌結(jié)蛋白）S-100（表達(dá)神經(jīng)、脂肪、軟骨）GISTs+幾乎100+

10、70%80+3040幾乎陰性+5%平滑肌瘤_+10%15%+極少神經(jīng)細(xì)胞瘤-+-+外科學(xué)（第9版）GIST活檢原則u活檢應(yīng)慎重，不適當(dāng)?shù)幕顧z可能引起腫瘤的破潰、出血和增加腫瘤播散的危險性u手術(shù)能夠完整切除且不會明顯影響相關(guān)臟器功能者，可以直接進(jìn)行手術(shù)切除u如需要進(jìn)行術(shù)前輔助治療，可以行活檢外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 u腫瘤危險度判斷標(biāo)準(zhǔn)GIST的預(yù)后與腫瘤大小、細(xì)胞有絲分裂指數(shù)、腫瘤部位和有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)多種評判標(biāo)準(zhǔn)都以腫瘤大小（size）和細(xì)胞有絲分裂指數(shù)（mitotic count，或稱為核分裂相）作為參數(shù)外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的診斷 腫瘤大小（cm）核分裂/50HPF原發(fā)腫

11、瘤部位危險度分級1010任意高任意任意腫瘤破裂高中國GIST診斷與治療專家共識外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略u外科治療GIST的唯一根治手段，也是無轉(zhuǎn)移病灶時的標(biāo)準(zhǔn)首選治療。2cm 小腸或直腸：手術(shù)治療 胃部：超聲內(nèi)鏡（不良因素：邊緣不規(guī)則、潰瘍、異質(zhì)性、強回聲），612個月復(fù)查手術(shù)原則要求完整切除（en bloc）、保證切緣陰性和避免腫瘤破裂溢出腫瘤是否完全切除是獨立的預(yù)后指標(biāo)血行轉(zhuǎn)移為主，淋巴轉(zhuǎn)移5%，不需要常規(guī)進(jìn)行淋巴清掃Blay JY，et al.Ann Oncol，2005，16（4）:566-578.外科學(xué)（第9版）胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略u外科治療手術(shù)范圍：根據(jù)影像學(xué)資料、

12、發(fā)生部位、術(shù)中探查結(jié)果及病人身體狀況等選擇，手術(shù)應(yīng)爭取R0切除，并在保證R0切除的條件下，盡可能多的保留其他臟器的功能。腫瘤直徑5cm者，切緣12cm；腫瘤直徑5cm或具有危險度高者，切緣距離應(yīng)適當(dāng)增加 原發(fā)胃GIST：楔行切除、胃大部或全胃切除術(shù)原發(fā)小腸GIST：部分切除食管、十二指腸和直腸原發(fā)病灶：楔行切除困難，應(yīng)適當(dāng)擴大切除侵及鄰近的器官：聯(lián)合臟器切除外科學(xué)（第9版）u內(nèi)鏡下切除：由于胃間質(zhì)瘤在胃壁內(nèi)并無明確邊界，部分發(fā)生于胃壁肌層或以下，單純的黏膜下剝離或剜除無法保證腫瘤的完全切除。因此目前共識均不認(rèn)同開展此類手術(shù)治療胃間質(zhì)瘤 u腹腔鏡手術(shù)：腫瘤破裂和腹腔種植風(fēng)險較高。胃間質(zhì)瘤5cm，

13、可行。小腸和直腸間質(zhì)瘤由于發(fā)現(xiàn)時往往體積較大，同時惡性危險度高，容易破潰，目前不建議微創(chuàng)手術(shù) 胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略外科學(xué)（第9版）u外科治療總手術(shù)切除率：50%90%手術(shù)切除病例5年生存率為48%70%，而GIST總的5年生存率在28%43%復(fù)發(fā)率：40%80%，通常復(fù)發(fā)發(fā)生于首次切除術(shù)后兩年內(nèi)，復(fù)發(fā)部位在局部或者肝臟 胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略 外科學(xué)（第9版）GIST肝轉(zhuǎn)移GIST腹膜轉(zhuǎn)移胃腸道間質(zhì)瘤的治療策略 外科學(xué)（第9版）u放療與化療很少應(yīng)用GIST具有很高的放射抵抗性，而鄰近臟器更容易受損多藥聯(lián)合化療的反應(yīng)率也僅有10%15%，復(fù)發(fā)后，中位生存期6 個月），繼而出現(xiàn)疾病進(jìn)展 B222

14、2實驗：耐藥總發(fā)生率為56%u耐藥與KIT外顯子相關(guān)，可預(yù)測療效，KIT外顯子11突變者效果最好，外顯子9突變者效果欠佳，野生型病人基本無效果u機制：1.存在檢測不到的KIT亞型存在 2.化學(xué)修飾使其失效或減效 3.酪氨酸ATP位點的突變，不能與格列衛(wèi)結(jié)合 4.c-kit基因擴增，酪氨酸激酶產(chǎn)物增加 外科學(xué)（第9版）格列衛(wèi)耐藥問題日益突出u調(diào)整伊馬替尼劑量：NCCN 指南推薦的初始劑量為400mg/d，當(dāng)耐藥出現(xiàn)后，可考慮調(diào)整伊馬替尼劑量至800mg/d。（30%病人受益）u舒尼替尼（Sunitinib，索坦）是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用位點多于伊馬替尼。阻斷c-KIT 通路，VEGFR

15、，PDGFR、CSF-1等多種與腫瘤生長相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)為二線藥物。穩(wěn)定期明顯長于安慰劑組（27.3 vs 6.4 周，P600 mg/日時，副作用增加外科學(xué)（第9版）原發(fā)局部疾病 可切除 手術(shù) 術(shù)后給予伊馬替尼 無法切除或需要擴大手術(shù)方能切除或存在器官功能障礙的危險伊馬替尼 仍無法切除伊馬替尼 若有微轉(zhuǎn)移疾病，可考慮切除原發(fā)灶，尤其是有癥狀時復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性疾病 緩解/疾病穩(wěn)定 局灶進(jìn)展 彌漫性進(jìn)展手術(shù)肝動脈栓塞術(shù)射頻消融術(shù)舒尼替尼其他新藥繼續(xù)使用伊馬替尼 GIST的治療規(guī)程外科學(xué)（第9版）來源于消化道間葉組織，CD117陽性 超過80%的病人發(fā)生KIT/PDGFRA基因突變，exon11突變最常見 常引起消化道出血 手術(shù)是首選治療，（中）高危復(fù)發(fā)風(fēng)險病人術(shù)后應(yīng)接受伊馬替尼輔助治療 伊馬替尼是轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)GIST一線標(biāo)準(zhǔn)治療 基因突變可以預(yù)測伊馬替尼、舒尼替尼療效外科學(xué)（第9版）