第三十七章 胰島素和口服降血糖藥(1)

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1、第三十七章 胰島素及其他降血糖藥Insulin Oral hypoglycemicagents 1965年我國(guó)生物化學(xué)家首次合成了有生命力的結(jié)晶牛胰島素糖尿病(diabetes mellitus)及其治療藥物l糖尿病發(fā)病率持續(xù)上升，為發(fā)病率和死亡率最高的5種疾病之一，分兩型：l1型，即胰島素依賴性糖尿病l(insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)l2型，即非胰島素依賴性糖尿病(non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)lIDDM，定期注射普通胰島素；吸入性胰島素；將健康人的胰島細(xì)胞移植到IDDM患者肝內(nèi)

2、，重建患者的胰島素分泌能力lNIDDM，口服磺酰脲類、雙胍類、-葡萄糖苷酶抑制藥；胰島素增敏藥；餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥等第一節(jié) 胰島素p胰島是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán)，占胰腺總體積的1%2%p胰島細(xì)胞分五種，其中最重要的有A和B細(xì)胞pA細(xì)胞占胰島細(xì)胞總數(shù)的25%，分泌胰高血糖素pB細(xì)胞約占胰島細(xì)胞總數(shù)的60%，分泌胰島素pD細(xì)胞數(shù)量較少，分泌生長(zhǎng)抑素 GIH 生長(zhǎng)激素釋放抑制激素PP 胰多肽p胰島素(insulin)是一種由2條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，A鏈含21個(gè)氨基酸殘基，B鏈含30個(gè)氨基酸殘基，A、B兩鏈通過(guò)2個(gè)二硫鍵共價(jià)相聯(lián)p人胰島素分子量為5 808Da藥用胰島素多從豬、牛胰腺提取可通過(guò)DN

3、A重組技術(shù)人工合成胰島素改構(gòu):將豬胰島素B鏈第30位的丙氨酸用蘇氨酸替代而獲得人胰島素p胰島素結(jié)構(gòu)有種屬差異，有抗原性，可引起過(guò)敏反應(yīng)胰島素作為一種蛋白質(zhì)，普通制劑易被消化酶所破壞，口服無(wú)效，必須注射給藥皮下注射吸收快，以前臂外側(cè)和腹壁明顯胰島素主要在肝、腎滅活，經(jīng)谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸；也被腎胰島素酶直接水解t1/2約10min，但作用可維持?jǐn)?shù)小時(shí)10以原形自尿排出嚴(yán)重肝腎功能不良可影響其滅活 體內(nèi)過(guò)程 胰島素的生物學(xué)作用/藥理作用 對(duì)靶器官的作用：促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)；促進(jìn)肝糖原的合成和貯存；促進(jìn)肌肉蛋白和肌糖原的合成；促進(jìn)脂肪的合成和貯存，

4、抑制脂肪分解；加快心率，加強(qiáng)心肌收縮力；減少腎血流對(duì)代謝的影響 促進(jìn)K+內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)K+濃度降低血糖：促進(jìn)糖原的合成和貯存，加速葡萄糖的氧化和酵解，并抑制糖原分解和異生促進(jìn)脂肪合成，減少游離脂肪酸和酮體的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，使其利用增加增加氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)和核酸、蛋白質(zhì)的合成(與生長(zhǎng)激素有協(xié)同作用)，抑制蛋白質(zhì)的分解促生長(zhǎng)作用：促進(jìn)蛋白質(zhì)及核苷酸等合成的作用與促生長(zhǎng)有關(guān)；只有在胰島素存在時(shí)，生長(zhǎng)激素和性激素促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用才能表現(xiàn)出來(lái)作用機(jī)制p作用于膜受體，通過(guò)第二信使而產(chǎn)生生物效應(yīng)p胰島素受體(insulin receptor，InsR)，由2個(gè)-亞單位及2個(gè)-亞單位組成的大

5、分子蛋白復(fù)合物；-亞單位在胞外，含胰島素結(jié)合部位，-亞單位為跨膜蛋白，其胞內(nèi)部分含酪氨酸蛋白激酶(tyrosine protein kinase，TPK)p胰島素與InsR的亞基結(jié)合后迅速引起亞基的自身磷酸化，激活亞基上的TPK，引起細(xì)胞內(nèi)其他活性蛋白的連續(xù)磷酸化反應(yīng)(posphorylation cascade)，產(chǎn)生降血糖等生物效應(yīng) 臨床應(yīng)用普通胰島素制劑仍是治療1型糖尿病的最重要藥物，對(duì)胰島素缺乏的各型糖尿病均有效，主要用于：IDDMNIDDM經(jīng)飲食控制或用口服降血糖藥未能控制者發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病，如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及

6、手術(shù)的各型糖尿病細(xì)胞內(nèi)缺鉀者，胰島素與葡萄糖同用促使鉀內(nèi)流 酮癥酸中毒：足量胰島素；糾正失水、電解質(zhì)紊亂；去除誘因高滲性非酮癥性糖尿病昏迷：糾正高血糖、高滲狀態(tài)及酸中毒；適當(dāng)補(bǔ)鉀；但不可冒然使用大劑量胰島素，以免血糖下降太快，細(xì)胞外液中水分向高滲的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致或加重腦水腫1.胰島素注射劑(起效快慢、活性達(dá)峰時(shí)間及作用持續(xù)長(zhǎng)短)2.胰島素吸入劑(將霧化的(重組)胰島素經(jīng)口吸入送達(dá)肺部)(1)速效胰島素(維持68h)(2)中效胰島素(維持1824h)(3)長(zhǎng)效胰島素(維持2436h)(4)單組分胰島素(monocomponent insulin，McI)包括正規(guī)胰島素(regular insu

7、lin，RI)及經(jīng)分子改構(gòu)獲得的lisproinsulin，特點(diǎn)：(1)溶解度高；(2)可靜脈注射，適用于重癥糖尿病初治及有酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥者；(3)皮下注射起效快，作用時(shí)間短包括：低精蛋白鋅胰島素(neutralprotamineHagedorn，NPH)，精蛋白含量較少，中性溶液，屬中效類，臨床應(yīng)用最廣；珠蛋白鋅胰島素(globinzincinsulin，GZl)，多為酸性溶液如精蛋白鋅胰島素(protaminezincinsulin，PZl)，近中性，注射后逐漸釋出胰島素，作用延長(zhǎng)，但不能靜脈給藥；glargine胰島素高純度胰島素(純度大于99)；改用McI后體內(nèi)胰島素抗體可減少

8、，胰島素的需要量也同時(shí)降低不良反應(yīng)1.低血糖癥 2.反應(yīng)性高血糖3.過(guò)敏反應(yīng)4.胰島素抵抗5.脂肪萎縮為胰島素過(guò)量所致，最重要，最常見(jiàn)早期表現(xiàn)為饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等，嚴(yán)重者可引起昏迷、休克及腦損傷，甚至死亡教會(huì)病人熟知反應(yīng)；輕者可飲用糖水或攝食，嚴(yán)重者應(yīng)立即靜脈注射50葡萄糖必須鑒別低血糖昏迷和酮癥酸中毒性昏迷及非酮癥性糖尿病昏迷較多見(jiàn)：一般輕微，偶可引起過(guò)敏性休克原因：來(lái)自動(dòng)物的胰島素與人的結(jié)構(gòu)差異；制劑純度較低，雜質(zhì)所致處理：可用其他種屬動(dòng)物的胰島素代替；高純度制劑或人胰島素更好見(jiàn)于注射部位，女性多于男性，應(yīng)用高純胰島素制劑后已較少見(jiàn)反應(yīng)性高血糖：胰島素用量不當(dāng)而發(fā)生輕度低

9、血糖時(shí)雖無(wú)明顯低血糖癥狀，卻引起調(diào)節(jié)機(jī)制的代償反應(yīng)，即生長(zhǎng)激素、Adr、胰高血糖素和糖皮質(zhì)激素分泌增多，形成高血糖，出現(xiàn)糖尿，導(dǎo)致微血管并發(fā)癥胰島素抵抗急性抵抗性：原因:(1)并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)；(2)血中拮抗胰島素作用的物質(zhì)增多；(3)pH降低時(shí)，可減少胰島素與受體結(jié)合；(4)血中有大量游離脂肪酸和酮體時(shí)，可妨礙葡萄糖的攝取、利用，使胰島素作用銳減p處理:(1)加大胰島素劑量：短期內(nèi)增至數(shù)百至數(shù)千單位;(2)處理誘因;(3)調(diào)整酸堿、水電解質(zhì)平衡慢性抵抗性：每日需胰島素200U以上，且無(wú)并發(fā)癥者 (1)受體前異常：主要因胰島素抗體與胰島素結(jié)合后妨礙胰島素向靶部位轉(zhuǎn)運(yùn)所致 (2)受

10、體水平變化：高胰島素血癥時(shí)靶細(xì)胞上的胰島素受體數(shù)目減少；老年、肥胖、肢端肥大癥及尿毒癥時(shí)胰島素受體數(shù)目也減少；酸中毒時(shí)受體與胰島素的親和力減低 (3)受體后失常，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)失常第二節(jié) 口服降血糖藥 Oral hypoglycemicagentspInsulin sensitizer:羅格列酮,吡格列酮pSulfonylureas:磺酰脲類pBiguanides:雙胍類pAcarbose:-葡萄糖苷酶抑制藥prepaglinide:餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥一、胰島素增敏藥 噻唑烷酮類化合物(thiazolidinediones)為一類具有2，4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物，包括 羅格列酮(ro

11、siglitazone)、吡格列酮(pioglitagone)、曲格列酮(troglitazone)、環(huán)格列酮(ciglitazone)、恩格列酮(englitazone)等，是一類新型的胰島素增敏藥，能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗及相關(guān)代謝紊亂，對(duì)2型糖尿病及其心血管并發(fā)癥均有明顯療效胰島素抵抗和胰島細(xì)胞功能受損是糖尿病治療的兩大難題胰島素抵抗有獲得性及遺傳性兩種:1型糖尿病病人僅有獲得性胰島素抵抗，在控制血糖后胰島素抵抗可消失;2型病人的胰島素抵抗是遺傳性的，需給予提高機(jī)體胰島素敏感性的藥物噻唑烷酮類胰島素增敏藥的出現(xiàn)，對(duì)NIDDM治療從單純?cè)黾右葝u素的數(shù)量轉(zhuǎn)向增加對(duì)胰島素的敏感性上

12、來(lái)藥理作用1.改善胰島素抵抗、降低高血糖 2.改善胰島B細(xì)胞功能3.改善脂肪代謝紊亂4.防治2型糖尿病血管并發(fā)癥羅格列酮治療2型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪組織和肝臟的胰島素抵抗；與磺酰脲類或二甲雙胍合用可降低胰島素抵抗，改善B細(xì)胞功能羅格列酮可使空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸明顯降低：磺酰脲類加用羅格列酮進(jìn)一步降低糖化血紅蛋白；對(duì)最大劑量二甲雙胍難以控制的血糖，羅格列酮或吡格列酮也能顯著改善血糖；對(duì)口服常規(guī)降糖藥失效而改用胰島素仍欠佳者，羅格列酮可減少每日所需的胰島素用量，使血糖和糖化血紅蛋白穩(wěn)定低血糖發(fā)生率也明顯降低p羅格列酮可增加胰腺胰島的面積、密度和胰島中胰島素含量而對(duì)胰島素

13、的分泌無(wú)影響；通過(guò)減少細(xì)胞死亡來(lái)阻止胰島B細(xì)胞的衰退；羅格列酮可降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平；通過(guò)降低游離脂肪酸水平而保護(hù)B細(xì)胞功能，因前者升高對(duì)胰腺有毒性作用 p羅格列酮降低2型糖尿病患者甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C的水平p曲格列酮降低致密的小顆粒LDL(LDL3)含量，增強(qiáng)LDL對(duì)氧化修飾的抵抗能力 抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球的病理改變作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性激活過(guò)氧化物酶增殖體激活受體(peroxisomal proliferators activated receptor，PPAR)，調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因的轉(zhuǎn)錄活化的PPAR與

14、幾種核蛋白形成雜化二聚體復(fù)合物，導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細(xì)胞，增加了脂肪細(xì)胞總量，提高和改善胰島素的敏感性增強(qiáng)胰島素信號(hào)傳遞：可阻止或逆轉(zhuǎn)高血糖對(duì)酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進(jìn)胰島素受體底物-1的磷酸化；羅格列酮還增加胰島素受體數(shù)量降低脂肪細(xì)胞瘦素(1eptin)和腫瘤壞死因子-表達(dá)，因TNF-通過(guò)干擾胰島素受體酪氨酸磷酸化和增加對(duì)抗絲氨酸磷酸化的作用，能引起對(duì)體內(nèi)、外胰島素的抵抗改善胰島B細(xì)胞功能增加外周組織葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1和4等的轉(zhuǎn)錄和蛋白合成，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)p臨床應(yīng)用 主要用于治療胰島素抵抗和2型糖尿病p不良反應(yīng) 1.低血糖發(fā)生率低，良好的安全性和耐受性2.嗜睡、肌肉和骨

15、骼痛、頭痛、消化道癥狀等3.曲格列酮對(duì)極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡 二、磺酰脲類第一代磺酰脲類降糖藥：甲苯磺丁脲(to1butamide，D860)(由磺胺類藥物發(fā)展而來(lái))；氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺酰脲類：在苯環(huán)上接一帶芳香環(huán)的碳酰胺而成，作用可增加數(shù)十至上百倍 格列本脲(g1yburide，優(yōu)降糖，g1ibenclamide)格列吡嗪(g1ipizide，毗磺環(huán)己脲)格列美脲(glimepiride)第三代磺酰脲類：在磺酰脲的尿素部分加一個(gè)二環(huán)雜環(huán)，則不僅可降血糖，且能改變血小板功能，降低糖尿病患者容易凝血和血管栓塞傾向 格列齊特glicl

16、azide，達(dá)美康)體內(nèi)過(guò)程磺酰脲類降糖藥在胃腸道吸收迅速而完全，與血漿蛋白結(jié)合率高，多數(shù)藥物在肝內(nèi)氧化成羥基化合物，并迅速?gòu)哪蛑信懦?Tpeak(h)t1/2(h)作用維持(h)給藥(次/日)甲苯磺丁脲 35 8 612 3氯磺丙脲 36 1格列本脲 26 15 12格列吡嗪 l2 24 610格列齊特 10其代謝產(chǎn)物可使尿蛋白測(cè)定出現(xiàn)假陰性部分以原形由腎小管分泌，排泄緩慢滅活及排泄快，較少發(fā)生低血糖吸收速度因人而異；95在肝內(nèi)代謝，5原形自尿排泄藥理作用及作用機(jī)制 1降血糖作用 該類藥降低正常人血糖，對(duì)胰島功能尚存的病人有效，但對(duì)1型糖尿病病人及切除胰腺的動(dòng)物則無(wú)作用 2對(duì)水排泄的影響 格

17、列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，但不降低腎小球?yàn)V過(guò)率，這是促進(jìn)ADH分泌和增強(qiáng)其作用的結(jié)果 3對(duì)凝血功能的影響 為第三代磺酰脲類的特點(diǎn)，使血小板粘附力減弱，刺激纖溶酶原的合成機(jī)制：刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素：當(dāng)該類藥物與胰島B細(xì)胞膜上磺酰脲受體結(jié)合后，可阻滯與受體相耦聯(lián)的ATP敏感鉀通道而阻止鉀外流，致使細(xì)胞膜去極化，增強(qiáng)電壓依賴性鈣通道開(kāi)放，促進(jìn)胞外鈣內(nèi)流。胞內(nèi)游離鈣濃度增加后，觸發(fā)胰島素的釋放；降低血清糖原水平；增加胰島素與靶組織的結(jié)合能力：長(zhǎng)期服用且胰島素已恢復(fù)至給藥前水平時(shí)，其降血糖作用仍然存在，因增加靶細(xì)胞膜上胰島素受體的數(shù)目和親和力p臨床應(yīng)用1用于胰島功能尚存的2型糖尿病且單用飲食控制

18、無(wú)效 2尿崩癥 只用氯磺丙脲，可使病人尿量明顯減少p不良反應(yīng) 1.常見(jiàn)皮膚過(guò)敏、胃腸不適、嗜睡、神經(jīng)痛2.肝損害，以氯磺丙脲多見(jiàn)3.少數(shù)白細(xì)胞、血小板減少及溶血性貧血4.持久性低血糖癥，常因藥物過(guò)量所致；老人及肝、腎功能不良者發(fā)生率高，應(yīng)忌用；新型磺酰脲類降糖藥較少發(fā)生定期查肝功能和血象藥物相互作用增加磺酰脲類的降血糖作用1.磺酰脲類血漿蛋白結(jié)合率高，Vd小，在蛋白結(jié)合上能與其他藥物等發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)，使游離藥物濃度上升而引起低血糖反應(yīng)(1)高血漿蛋白結(jié)合率的藥物 如保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素等(2)血漿蛋白低(3)血漿膽紅素水平高2.飲酒會(huì)導(dǎo)致低血糖，因乙醇抑制糖原異生和肝葡萄糖輸

19、出降低磺酰脲類的降血糖作用藥物如氯丙嗪、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿藥、口服避孕藥三、雙 胍 類p甲福明(metformin，二甲雙胍)苯乙福明(phenformin，苯乙雙胍)p甲福明t1/2約1.5h，在體內(nèi)不與蛋白結(jié)合，大部分原形從尿中排出；苯乙福明t1/2約3h，約1/3以原形從尿排出，作用維持46h特點(diǎn)：降低糖尿病病人血糖，對(duì)正常人血糖無(wú)影響作用機(jī)制：促進(jìn)脂肪組織攝取葡萄糖；降低葡萄糖在腸的吸收及糖原異生；抑制胰高血糖素釋放等用途：輕癥糖尿病患者，尤適用于肥胖及單用飲食控制無(wú)效者不良反應(yīng)：重而發(fā)生率高乳酸性酸血癥、酮血癥等，嚴(yán)格控制應(yīng)用食欲下降、惡心、腹部不適、腹瀉及低血糖等 四、-葡萄糖

20、苷酶抑制藥與餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑(一)-葡萄糖苷酶抑制藥(-glucosidase inhibitors)阿卡波糖(acarbose)一類新型口服降血糖藥機(jī)制：在小腸上皮刷狀緣與糖類競(jìng)爭(zhēng)水解糖類的糖苷水解酶(glycoside-hydrolase)，減慢糖類水解及產(chǎn)生葡萄糖的速度并延緩葡萄糖的吸收作用及用途1.單獨(dú)應(yīng)用或與其他降糖藥合用，可降低餐后血糖2.降低空腹血糖及糖化血紅蛋白不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)注意事項(xiàng)：服藥期間應(yīng)增加飲食中糖類的比例，并限制單糖的攝入量，以提高藥物的療效(二)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥p瑞格列奈(repaglinide)“第一個(gè)餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)藥”p促胰島素分泌藥，可模仿胰島素的生理性

21、分泌p作用機(jī)制：通過(guò)與胰島B細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，促進(jìn)與受體耦聯(lián)的ATP敏感性K+通道關(guān)閉，抑制K+從B細(xì)胞外流，使細(xì)胞膜去極化，從而開(kāi)放電壓依賴的Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入胞內(nèi)，促進(jìn)儲(chǔ)存的胰島素分泌p口服后迅速吸收，15min起效，Tpeak 1h，t1/2 1h，通過(guò)肝藥酶P450系統(tǒng)代謝，其中92隨膽汁進(jìn)入消化道經(jīng)糞便排出，8經(jīng)尿排泄p應(yīng)用：1.主要適用于2型糖尿病患者；2.老年糖尿病患者；3.適用于糖尿病腎病者；4.對(duì)磺酰脲類藥物過(guò)敏者仍可用(因其結(jié)構(gòu)中不含硫)p低血糖較磺酰脲類藥物少見(jiàn)第三節(jié) 其他新型降血糖藥一、以胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為作用靶點(diǎn)的藥GLP-1為

22、腸促胰素，由腸黏膜L細(xì)胞分泌，由胰高血糖素原基因表達(dá)，在體內(nèi)迅速被二肽基肽酶降解GLP-1以葡萄糖依賴的方式作用于胰島B細(xì)胞，促進(jìn)胰島素基因轉(zhuǎn)錄、合成及分泌；刺激B細(xì)胞增殖與分化；抑制胰高血糖素分泌；促進(jìn)生長(zhǎng)抑素分泌；抑制食欲與攝食，延緩胃排空長(zhǎng)效GLP-1受體激動(dòng)劑依克那肽(exenatide)二肽基肽酶抑制劑Sitagliptin phosphate二、胰淀粉樣多肽類似物醋酸普蘭林肽(pramlintide acetate)是胰淀粉樣多肽的一種合成類似物，生物學(xué)功能相同，區(qū)別在于前者第25、28及29位上為脯氨酸普蘭林肽延緩葡萄糖吸收，抑制胰高血糖素分泌，減少肝糖生成和釋放主要用于1型和2型糖尿病患者胰島素治療的輔助治療用于二甲雙胍或磺酰脲類或二者聯(lián)合治療達(dá)不到目標(biāo)血糖水平的患者