惡性黑色素瘤輔助治療

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1、Adjuvant therapy in Patients With Resected Cutaneous Melanoma,梁 軍 青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,概述,惡性黑素瘤(malignant melanoma)是來源于黑色素細胞的惡性腫瘤, 是一類起源于神經(jīng)嵴的黑色素細胞惡性腫瘤。 發(fā)病率為全身惡性腫瘤的1%2%, 在癌癥死亡病例中，MM 約占1%。 其惡性程度高,預(yù)后差,大多數(shù)患者在10年內(nèi)死亡。,流行病學(xué),本病好發(fā)于3060歲。年齡小者一般其惡性程度較低， 在發(fā)病性別上幾乎無差別，病灶部位與性別有關(guān)，發(fā)生在軀干者以男性居多，發(fā)生在肢體者女多于男，尤以面部雀斑型黑色素瘤多見于老年婦女 發(fā)

2、病率呈上升趨勢,在我國,每年新發(fā)病例已超過10000例美國1996年為12/10萬，比1995年增加12%。上海市1988年為0.37/10萬，1998年為0.5/10萬。,病因?qū)W,種族和遺傳：好發(fā)于白種人，多發(fā)性惡性黑素瘤患者有家 族史的高達44% 創(chuàng)傷與刺激：良性色素性皮膚病經(jīng)刺激發(fā)生惡變，約 1060%的患者惡變前有創(chuàng)傷史 日光 ：二級日光灼傷(有水泡形成) 作用更大 遺傳因素： 至少有六條染色體非隨機缺失,分別是1，6，7 ，9，10和11號染色體；相關(guān)癌基因有RAF基因 、CyclinD1和c-myc基因；抑癌基因有Rb基因、 p53基因、ras基因

3、免疫缺陷,病理分型,1.淺表擴展型：約占70，可見于體表任何地方，但以 非暴露部位多見，生長緩慢，不易轉(zhuǎn)移 2結(jié)節(jié)型：約占15，好發(fā)外陰、足底、下肢和頭頸， 易于發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移 3肢端黑痣型：是我國最常見的類型，約占46， 4雀斑痣型：約占5，發(fā)生自老年人面部已長期存在 的黑色雀斑，生長緩慢。,惡性黑色素瘤的分期,*摘自 NCCN Guidelines.,預(yù)后因素,區(qū)域性病變的預(yù)后因素： ---腫瘤負荷（可描述為轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的個數(shù)）； ---大體和微觀淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移； ---結(jié)外軟組織侵犯； ---原發(fā)腫瘤潰瘍 遠處轉(zhuǎn)移患者決定預(yù)后的為轉(zhuǎn)移灶的部位和數(shù)目,惡性黑色素瘤的治療概況

4、,手術(shù),1,惡性黑色素瘤的手術(shù)治療,最主要的治療手段，療效確切， 9095%的早期黑色素瘤患者經(jīng)過手術(shù)治療可以治愈 所有惡性黑色素瘤患者，除了已經(jīng)遠處轉(zhuǎn)移的，都能通過外科手術(shù)治療,惡性黑色素瘤的治療概況,手術(shù),1,惡性黑色素瘤的新輔助治療,黑色素瘤的新輔助治療尚無定論。 新近報道了a2干擾素作為新輔助治療的結(jié)果,令人鼓舞。 入組：20例BC期的患者(區(qū)域淋巴結(jié)可觸及) , 方法：4周高劑量干擾素的誘導(dǎo)治療,然后行淋巴結(jié)切除, 術(shù)后給予48周的干擾素維持治療。 結(jié)果： --總反應(yīng)率為55% , CR率15%。 --5例患者出現(xiàn)級的毒性。 --免疫組化分析可見腫瘤組織中免疫細胞浸潤,且沒

5、有 出現(xiàn)新生血管形成,惡性黑色素瘤的治療概況,手術(shù),1,惡性黑色素瘤的術(shù)后輔助治療,NCCN推薦輔助治療包括： ---臨床試驗； ---高劑量-干擾素（2B類） ---或觀察,2008 NCCN,惡性黑色素瘤的輔助治療的分層,根據(jù)復(fù)發(fā)與死亡的風(fēng)險分層: (AJCC, staging manual,6th ed) 低危 IA-B <1mm 有潰瘍 <2mm 無潰瘍 中危 IIA <2mm 有潰瘍 <4mm 無潰瘍 高危 IIB-IIIA <4mm 有潰瘍 1個淋巴結(jié) 極高危 IIIB-C,IV 2-3個淋巴結(jié)以上 不同危險度,其輔助治療不同,惡性黑色素瘤的輔助治療,低危黑

6、色素瘤:IA-B ---未進行相關(guān)的臨床試驗 ---無推薦的輔助治療方案 ----更傾向于預(yù)防新的原發(fā)灶的出現(xiàn) 中危黑色素瘤:IIA ----復(fù)發(fā)與死亡的危險達到25% ----需要輔助治療,惡性黑色素瘤的輔助治療,高危黑色素瘤: IIB-IIIA ---可以進行干擾素治療以減少復(fù)發(fā)率 極高危黑色素瘤:IIIB-C,IV ---可以進行干擾素治療以減少復(fù)發(fā)率。 ---可以進行化療。 ---可以進行放療,IIB/III期黑色素瘤的輔助治療,StudyNComparisonEnroll dates E1684287HDI vs Obs1984 to 1990 E1690

7、642HDI vs Obs1991 to 1995 LDI vs Obs E1694880HDI vs GMK1996 to 1999 E1697 1402 HDI vs Obs 1998 to 2008,,具有里程碑的意義，最終將IFN-2b確立為惡性黑色素瘤的輔助治療 證實大劑量IFN-2b治療1年可明顯改善患者的無復(fù)發(fā)生存及總生存時間 患者入選標(biāo)準(zhǔn): ---患者原發(fā)腫瘤=4mm(IIB期 ) ---或 原發(fā)腫瘤切除后病理證實有淋巴結(jié)浸潤(III期) ---或 病理證實的淋巴結(jié)復(fù)發(fā),Kirkwood JM. Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ

8、, Borden EC, Blum RH, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol. 1996; 14: 7-17.,東部腫瘤協(xié)作組ECOG 1684 臨床試驗,E1684:研究設(shè)計,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 1996;14:7-17.,,,,,,RandomizationN = 287(within 56

9、 days),Observation,Maintenance,Induction,52 wk,48 wk,4 wk,IFN-2b,Induction:20 MIU/m2 IV 5 weekly 4 wk Maintenance:10 MIU/m2 SC TIW 48 wk Design: Exponential model Stratification: AJCC stage groupings,S U RG E R Y,(with ELND),E1684: Relapse-Free Survival(中位隨訪6.9年),No.No.Median5-yrpatientsrelapsedyr P

10、 value RFS IFN-2b143901.7237% Observation1371030.9826%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.9,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,,Time, yr,Probability of relapse-free survival,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 1996;14:7-17.,< .01,,Treatment groups (n = 280),IFN-2b Observation,,,,C - 20,,IFN-2

11、b組，無復(fù)發(fā)生存期（RFS）*提高了42% （P=0.0023）,,42%,E1684: Overall Survival (中位隨訪6.9年),IFN-2b組，總生存期（OS）*提高了24% (P=0.024),Kirkwood JM. Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC, Blum RH, Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial

12、 EST 1684. J Clin Oncol. 1996; 14: 7-17.,IFN-2b組,,Observation,140,106,34,1.0,High-dose IFN,146,95,51,1.7,,,,,,,,,,,,,,,,,,Median,Alive orrelapsed-free,Dead orrelapsed,Total,E1684: RFS (ITT人群中位隨訪12.6年),,Log-rank test: P2 = .02; P1 = .01,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, yr,0

13、,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

14、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Proporti

15、on alive and relapse-free,,,,,,,,,,,,,,,,,,,C - 22,Observation,High-dose IFN,,Treatment groups (N = 286),,RFS在16年時仍有優(yōu)勢,,Observation,,Median,Alive,Dead,Total,,Observation,140,95,45,2.7,,High-dose IFN,146,93,53,3.8,,,,,,,,,,Log-rank test: P2 = .18; P1 = .09,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,

16、0.9,1.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,Time, yr,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

17、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Proportion alive,E1684: Overall Survival (中位隨訪12.6年),,,C - 23,High-dose IFN,,Treatment groups (N = 286),,長期隨訪未見總體生存優(yōu)勢,E

18、1690: 研究設(shè)計,進一步證實和擴展ECOG1684試驗中大劑量-干擾素的確切作用,High-dose IFN-2b 1 yr,Low-dose IFN-2b 2 yr,Observation,,,,Randomization N = 642 (within 70 days),Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.,S U RG E R Y,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.,1.00,0.85,0.70,0.55,0.40,0.25,0,1,2,3,4,5

19、,6,7,Probability,Time, yr,Time interval and no. events/no. at risk,Group,0-1 70/20369/20378/202,1-2 24/12722/13224/112,2-3 9/10012/11010/87,3-4 6/775/866/71,4-5 0/533/561/45,5-6 0/282/212/22,6-7 0/90/50/3,HDILDIObs,E1690: Relapse-Free Survival (Eligible Cases),,,,,,High-dose IFN Low-dose IFN Observa

20、tion,Treatment groups (n = 608),,C - 25,平均隨訪4.3年 大劑量IFN-2b組，無復(fù)發(fā)生存期（RFS）*提高了28% 低劑量組與觀察組比較復(fù)發(fā)生存期（RFS）無明顯提高,Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458.,Group,HDILDIObs,0-1 21/20315/20331/202,1-2 37/18232/18831/170,2-3 20/143 26/15512/137,3-4 10/10911/11811/115,4-5 3/714/771/75,5-6 3/360/301/37

21、,6-7 0/110/90/8,7-8 0/10/10/0,Probability,Time, yr,,1.00,0.85,0.70,0.55,0.40,0.25,0,1,2,3,4,5,6,7,8,E1690: Overall Survival (Eligible Cases),,,,,,High-dose IFN Low-dose IFN Observation,Treatment groups (n = 608),,Time interval and no. events/no. at risk,C - 26,HDI 和LDI均未見總體生存優(yōu)勢,High-dose IFN,215,120

22、,95,2.7,Low-dose IFN,215,129,86,2.4,Observation,212,128,84,1.6,Median,Alive orrelapse-free,Dead orrelapsed,Total,E1690:Relapse-Free Survival (ITT at 6.6 yr),High-dose IFN vs Obs: P2 =.09; P1 = .05 Low-dose IFN vs Obs: P2 = .31; P1 = .16,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,,,,,,,,,

23、,,,Time, yr,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

24、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Proportion alive and relapse-free,,,C - 27,Observation,,Treatment groups (N = 642),,High-dose IFN,,Low-dose IFN,,平均隨訪6.6年 大劑量IFN-2b組，無復(fù)發(fā)生存期也提高 低劑量組與觀察組比較復(fù)發(fā)生存期（RFS）無明顯提高,Median,Alive,Dead,Total,High-dose IFN,215,1

26、08,107,6.0,Low dose IFN,215,104,111,7.7,Observation,212,103,109,6.8,E1690: Overall Survival (ITT at 6.6 yr),1.0,High-dose IFN vs Obs: P2 = .98; P1 = .49 Low-dose IFN vs Obs: P2 = .78; P1 = .39,,,,,,,,,,,,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,,,,,,,,,,,,Time, yr,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

27、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

28、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Proportion alive,,,C - 28,Observation,,Treatment groups (N = 642),,High-dose IFN,,Low-dose IFN,,HDI 和LDI均未見總體生存優(yōu)勢,Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first anal

30、ysis of intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458.,E1690：小 結(jié),大劑量IFN-2b組提高了無復(fù)發(fā)生存期，但無總體生存優(yōu)勢 觀察組復(fù)發(fā)后接受IFN-2b補救治療的患者復(fù)發(fā)后生存期為 2.2年，而對照組僅為0.8年（兩組有顯著性差異） 小劑量IFN-2b組無復(fù)發(fā)生存期無顯著延長,低劑量IFNa-2臨床試驗,有多個中心組織了低劑量IFNa-2 3MU皮下注射, 對 中危和高?；颊叩淖饔?WHO Trial, 3年IFNa-2 3MU皮下注射與觀察組比較, 結(jié)果DFS與OS與對照組無

31、區(qū)別1. UK Trial同樣證明在無復(fù)發(fā)生存和總生存上與觀察組無區(qū)別 FMG Trial和AMG Trial 說明使用1.5-2年的患者, 短暫延長了無復(fù)發(fā)時間,但總生存無區(qū)別,1.Cascinelli N, et al.Lancet 2001;358:866 2.Cameron D, et al. Br J Cancer 2001; 84:1146 3.Kirkwood JM, et al. J Clin Oncol 1996;14:7,Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa

32、-2b in high-risk melanoma: first analysis of intergroup Trial E 1690/S9111/C9190. J Clin Oncol. 2000; 18: 2444-2458.,E1694 ：Ganglioside GM2 Vaccine (GMK) Versus High-Dose IFN-2b,手 術(shù),隨機分組 N=880 （70天內(nèi)）,,,GMK 皮下注射 在第 1，8，15，22天 及第12，24，36，48，60，72，84，96周 VS 大劑量干擾素20MIU/m2 靜脈注射 ，共4周，每周5次；10MIU/m

33、2皮下注射 ，共48周，每周3次,美國首次將大劑量干擾素治療作為高危黑素瘤輔助治療的參考標(biāo)準(zhǔn) 試驗?zāi)康模号袛郍MK是否優(yōu)于大劑量干擾素治療,試驗性疫苗GM2-KLH/QS-21 (GMK),74/385,19/178,3/84,2/25,0/1,110/389,32/188,7/90,2/23,0/1,E1694: Relapse-Free Survival (Eligible Cases),Group,IFN-2b,GMK,0-10,10-20,20-30,30-40,40-50,Months and no. events/no. at risk,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0

34、.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,Probability,45,Time interval, mo,,,,,IFN-2b,GMK,,Treatment groups (n = 774),平均隨訪 1.3年 大劑量IFN-2b組無復(fù)發(fā)生存期（RFS）*提高47% （P=0.0015）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,Probability,Time interval, mo,Group,IFN-2b,GMK,0-10,10-20,20-

35、30,30-40,40-50,11/385,29/258,11/125,1/38,0/1,23/389,42/264,14/132,2/38,0/2,E1694: Overall Survival (Eligible Cases),,,,,IFN-2b,GMK,,Treatment groups (n = 774),Months and no. events/no. at risk,平均隨訪 1.3年 大劑量IFN-2b組總生存期（OS）*提高52% (P=0.009),GMK,439,202,237,2.3,High-dose IFN,438,159,279,3.9,M

36、edian,Alive orrelapse-free,Dead orrelapsed,Total,E1694: Relapse-Free Survival (ITT at 2.1yr),Log-rank test: P2 =.007; P1= .0035,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, yr,0,1,2,3,4,5,Proportion alive and relapse-free,,C - 34,GMK,High-dose IFN,,,Treatment groups (n = 743),,,,,,,,,,,,,,,,,,,

37、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

38、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,平均隨訪 2.1年 大劑量IFN-2b組無復(fù)發(fā)生存期（RFS）仍有提高,Median,Alive,Dead,Total,GMK,439,127,312,3.8,High-dose IFN,438,102,336,NR,,E1694: Overall Survival (ITT中位隨訪2.1年),,Log-rank test: P2 = .04; P1 = .02,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time

39、, yr,0,1,2,3,4,5,Proportion alive,C - 35,GMK,High-dose IFN,,,Treatment groups (n = 743),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

40、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,平均隨訪 2.1年 大劑量IFN-2b組總生存期（OS）仍有提高,E1694 小結(jié),和試驗性疫苗GMK比較，HDI組顯著提高了RFS (HR 1.33; P2 = 0.006) 和 OS (HR 1.32; P2 = 0.04) 但有不足： 缺少一個對照組 隨訪時間短,2007 ASCO：,,IFN-2b 1500萬iu/m2 iv gtt d1-5 Qw

41、4w versus IFN-2b 1500萬iu/m2 d1-5 QW4w 續(xù)貫IFN-2b 1000萬iu tiw48w,,Randomization N = 355 (B,C,),,. H. Gogas et al. JCO. 25(18S), 2007: 8505,S U RG E R Y,結(jié)論：高劑量IFN-2b治療1年與1個月的OS和 DFS無統(tǒng)計學(xué)差異 輔助治療的經(jīng)典模式已受到很大沖擊,但是4周大劑量IFN22b的作用仍需進一步驗證。正在進行的E1697 試驗將告訴我們明確的結(jié)論。,E1697 ：1 month of High-Dose IFN-2b Versus Observat

42、ion,驗證中?；颊?4W的高劑量IFNa-2b是否與1年方案結(jié)果相同. 2008年完成,,HDI 20 MIU/m2 IV 5 weekly 4 wk versus Observation,,Randomization N = 1420,,S U RG E R Y,高劑量干擾素輔助治療：小結(jié),與觀察或者GMK治療相比 --高劑量IFN-2b 治療能夠在RFS及OS獲益 --目前唯一能夠得到多個臨床試驗確認 淋巴結(jié)受侵能夠從高劑量IFN-2b 治療獲益 治療1年與1個月，效果相似，而不良反應(yīng)降低,長效IFN-2b,近年研究較多的長效IFN22b并未得到一致認可。 EORTC18991

43、試驗 入組：1256例AB期術(shù)后患者, 方法：對長效IFN22b與觀察組進行比較, 結(jié)果： --僅在無復(fù)發(fā)生存上有差別(219個月vs. 211個月, P = 0101) , --總生存和無遠處轉(zhuǎn)移生存無統(tǒng)計學(xué)意義。,高劑量干擾素輔助治療 2008 NCCN,一項隨機對照研究，觀察了674例B和期可切除患者，評價輔助性2b干擾素vs 觀察，發(fā)現(xiàn)干擾素組并未改善總體生存或無復(fù)發(fā)生存。 （EORTC)研究了1388例B和期患者比較2b干擾素vs 觀察，報道PFS改善無顯著意義。 在HDI組發(fā)生了嚴(yán)重的和/或不可逆的不良反應(yīng)，這些不良反應(yīng)影響了患者的生活質(zhì)量。 因此，輔助性高劑量2b干擾素對和期

44、惡黑患者的生存影響無定論。是否使用2b干擾素需根據(jù)個人情況并與患者談明可能的益處和副作用。,一般癥狀： 乏力、發(fā)熱、出汗、疲勞、頭痛、流感樣癥狀、發(fā)抖、體重下降、頭暈 皮膚： 注射部位炎癥、注射部位反應(yīng)、脫發(fā)、瘙癢、皮疹、皮膚干燥 消化道： 口干、厭食、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 呼吸道： 咽炎、咳嗽、呼吸困難 肌肉關(guān)節(jié)： 關(guān)節(jié)痛、肌肉、骨骼疼痛 精神： 失眠、注意力下降、抑郁、焦慮、情緒不穩(wěn)定、易激動,發(fā)生率 10%的不良事件,卡介苗(BCG)輔助治療,一項期臨床試驗，期和IV期術(shù)后惡黑患者(病灶可切除) 方法：比較了BCG+MCV(allogeneic melanoma vaccine

45、)和BCG+安慰劑 (1998-2005年)，共入組1656例患者。 結(jié)果： -- 中位DFS： 8.3 vs 7.2m(P0.418)， -- 5年DFS:， 27% vs 21% -- 中位OS: 32m vs 39m(P<0.05)， -- 5年OS:40% vs 45%， 結(jié)論：BCG+安慰劑使OS獲益。 SWOG 9430 研究(IV期術(shù)后患者： --中位OS: 19m， --5年OS:20%,結(jié)論： BCG能改善術(shù)后極高?；颊叩目偵?。 BCG作為輔助治療使患者獲益。,輔助化療,亞硝脲類藥物： --BCNU 有效率為18， --MeCCNU 有效率17， --CCNU

46、有效率13。 氮烯咪胺(DTIC)：成為應(yīng)用最廣泛的藥物 --有效率為35。,輔助化療臨床試驗,無論是單藥DTIC,還是聯(lián)合化療以及聯(lián)合生物化療等等, 都沒能夠證明比單純外科切除后無治療組獲得更好的生存優(yōu)勢1 全身性輔助化療 vs 觀察1981-1987年研究結(jié)果,1.Veronesi U, et al. N Engl J Med 1982; 307:913,放射治療的臨床試驗,唯一的前瞻性隨機輔助放療,治療56例淋巴結(jié)陽性的術(shù)后患者, 放療患者與對照組相比, DFS 20 vs 9 個月, OS 33 vs 22 個月,但無統(tǒng)計學(xué)差異1 放療的作用存在爭議,有人認為放療只適用于囊外侵犯和3

47、CM的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者2 NCCN 推薦期多發(fā)淋巴結(jié)陽性或結(jié)外軟組織侵犯患者術(shù)后應(yīng)考慮輔助性淋巴結(jié)受累區(qū)高分割放療，尤其是頭頸部,1.Creagan ET, et al. Cancer 1978; 42:2206 2.Shen P, et al. Ann Surg Oncol 2000;7:554,最近的臨床試驗,E1697試驗,驗證1420名中?；颊?4W的IFNa-2b 20MU/m2/d,5d/w,4w. 是否與1年方案結(jié)果相同. 2008年完成 SWOG0008入組280名B患者,3個周期CVD+IFNa-2b +IL-2與高劑量IFNa-2b方案進行比較 新輔助治療臨床試驗 UPCI

48、00-008,,惡性黑色素瘤的治療概況,手術(shù),1,,化療與生物化療無明顯進展 --單純CVD方案化療不受益 --草酸鉑+多西紫杉醇+GM-CSF療效有限 --TMZ聯(lián)合DDP療效不理想 --薈萃分析顯示,生物化療患者無生存優(yōu)勢 免疫治療尚需要深入研究 --IFN-不被推薦作為期黑色素瘤的單藥治療 --白介素-2(IL-2)仍是期黑色素患者的較佳選擇 --不推薦常規(guī)使用IFN-聯(lián)合IL-2 --樹突狀細胞(DC)疫苗有可能帶來希望,,靶向治療是最大的熱點 --索拉芬尼(SOR)與化療聯(lián)合有著廣闊的應(yīng)用前景 SOR聯(lián)合 PC(泰素卡鉑)、 TMZ+SOR治療 --貝伐單抗聯(lián)合治療仍需探索 --抗CTLA-4單抗得到深入研究 --STA-4783(熱休克蛋白70誘導(dǎo)劑)聯(lián)合泰素(P) 優(yōu)于泰素單藥,,,THANK YOU,L,