國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析指導(dǎo)原則

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1、國家食品藥品監(jiān)督管理總局 關(guān) 于 印 發(fā) 國 家 藥 品 計 劃 抽 驗 質(zhì) 量 分 析 指 導(dǎo) 原 則 的 通 知 食藥監(jiān)藥化監(jiān)201493 號 各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局，解放軍總后衛(wèi)生部藥品監(jiān)督 管理局，中國食品藥品檢定研究院： 為進(jìn)一步改進(jìn)和完善國家藥品計劃抽驗工作，指導(dǎo)各地食品藥品檢驗 機構(gòu)做好國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析，更好地發(fā)揮抽驗工作在藥品風(fēng)險監(jiān) 測和安全監(jiān)管中的作用，總局組織制定了國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析指 導(dǎo)原則 ?，F(xiàn)印發(fā)給你們，請遵照執(zhí)行，并就相關(guān)工作要求通知如下： 一、以問題導(dǎo)向統(tǒng)領(lǐng)藥品抽驗工作，為科學(xué)監(jiān)管提供技術(shù)支撐 藥品抽驗是藥品監(jiān)管的重要手段，是提高藥品

2、質(zhì)量安全水平，實現(xiàn)風(fēng) 險管理、科學(xué)管理的重要技術(shù)支撐。藥品抽驗工作必須以發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題為 目標(biāo)，藥品質(zhì)量研究與分析應(yīng)當(dāng)以問題為導(dǎo)向，圍繞排查質(zhì)量問題和風(fēng)險 展開。尤其是開展探索性研究，應(yīng)在充分調(diào)研的基礎(chǔ)上，認(rèn)真制定研究方 案，結(jié)合當(dāng)前藥品監(jiān)管中的突出矛盾和問題，從可能影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵 因素和高風(fēng)險因素入手，著力排查和揭示潛在質(zhì)量隱患。 二、扎實做好藥品質(zhì)量分析，促進(jìn)抽驗與日常監(jiān)管的有效銜接 要按照指導(dǎo)原則的要求，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗和探索性研究結(jié)果，對承檢的 國家藥品計劃抽驗品種的質(zhì)量狀況進(jìn)行客觀評價，對可能影響藥品質(zhì)量的 相關(guān)因素進(jìn)行認(rèn)真分析，提出在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、原輔料、處方與生產(chǎn)工藝、包 裝材料以及違

3、法違規(guī)生產(chǎn)等方面存在的問題，以及進(jìn)一步強化監(jiān)管的意見 和建議，使抽驗工作更好地服務(wù)于日常監(jiān)管。 三、加強對抽驗數(shù)據(jù)的挖掘，提高服務(wù)監(jiān)管的水平 要進(jìn)一步提高對抽驗數(shù)據(jù)的研究分析和挖掘能力，在完成單一品種質(zhì) 量分析工作的同時，注重對同期同類品種以及抽驗歷史數(shù)據(jù)的橫向、縱向 對比分析，從趨勢分析中探尋影響藥品質(zhì)量安全的內(nèi)在規(guī)律，揭示可能存 在的系統(tǒng)性、區(qū)域性問題以及“潛規(guī)則” 等問題，不斷提高抽驗工作服務(wù)監(jiān) 管的水平。 各省（區(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門要按照指導(dǎo)原則要求，加強組織協(xié) 調(diào)，指導(dǎo)各食品藥品檢驗機構(gòu)做好國家藥品計劃抽驗品種的質(zhì)量分析工作， 規(guī)范撰寫質(zhì)量分析報告，并按要求及時通過“國家藥品抽驗

4、信息系統(tǒng)” 報送。 要把質(zhì)量分析作為評價抽驗工作的重要指標(biāo)，加強抽驗工作的績效考核。 總局正組織建設(shè)統(tǒng)一的抽驗數(shù)據(jù)平臺，逐步實現(xiàn)抽驗數(shù)據(jù)共享。 附件：國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析指導(dǎo)原則 國家食品藥品監(jiān)督管理總局 2014 年 7 月 9 日 附件 國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析指導(dǎo)原則 1 質(zhì)量分析報告 1.1 摘要（2000 字以內(nèi)） 簡要介紹本品的歷史沿革、劑型、規(guī)格（藥用輔料為級別）、適應(yīng)癥或功能與主 治（藥用輔料為應(yīng)用或用途）及主要不良反應(yīng)（藥用輔料為安全性信息或注意事項）。 本品的批準(zhǔn)文號情況，國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)情況。 檢驗前的調(diào)研情況，包括處方與工藝、企業(yè)生產(chǎn)與自檢情況，發(fā)現(xiàn)的主要問題。 本年度抽

5、樣批次、涉及的批準(zhǔn)文號、生產(chǎn)企業(yè)與經(jīng)營企業(yè)（藥用輔料為使用企業(yè)） 情況，樣品確認(rèn)情況。 按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗的結(jié)果，不符合規(guī)定的生產(chǎn)企業(yè)，不符合規(guī)定的項目，發(fā)現(xiàn)的主 要問題與解決的辦法或建議。 開展的探索性研究項目，及按探索性研究建立的標(biāo)準(zhǔn)外項目檢驗的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)的 主要問題與解決的辦法或建議。 對本品質(zhì)量的總體評價。 1.2 基本信息 1.2.1 基本情況。本品的歷史沿革（含國內(nèi)首研企業(yè)）、劑型、規(guī)格（藥用輔料為級別） 、適應(yīng)癥或功能與主治（藥用輔料為應(yīng)用或用途）及不良反應(yīng)（藥用輔料為安全性信息 或注意事項）；部分特性描述（如：生物學(xué)特性、藥劑學(xué)特性、理化特性）。 1.2.2 原料藥合成工藝。簡要敘

6、述原料藥的主要合成工藝或中藥材炮制工藝（如有）。 1.2.3 國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)情況與對比分析。用表逐項列出本品國內(nèi)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)與國外標(biāo)準(zhǔn)的檢驗 項目、簡要的檢驗方法和限度。分析現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的優(yōu)劣。 1.3 樣品信息 1.3.1 批準(zhǔn)文號情況。本品我國生產(chǎn)企業(yè)的數(shù)量，批準(zhǔn)文號的數(shù)量。 1.3.2 樣品的劑型、規(guī)格與包裝情況。樣品的劑型（藥用輔料為級別）、規(guī)格及其批數(shù) 與比例。不同企業(yè)的包裝材料與包裝情況。 1.3.3 樣品批數(shù)。有效樣品總批次，涉及的批準(zhǔn)文號數(shù)及其比例，涉及的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)及 其比例。從生產(chǎn)企業(yè)抽樣的批次與比例。未抽到的生產(chǎn)企業(yè)數(shù)及其比例。樣品涉及的生 產(chǎn)企業(yè)數(shù)量小于 20 時在正文用表列出，大于

7、 20 時在附件中列出。從經(jīng)營企業(yè)及醫(yī)療機 構(gòu)抽取樣品的確認(rèn)總數(shù)與比例。如未 100%確認(rèn)，說明確認(rèn)批數(shù)與比例，未確認(rèn)的企業(yè)數(shù)， 未確認(rèn)的生產(chǎn)企業(yè)。用表列出未確認(rèn)樣品的被抽樣單位，抽樣地點與時間，批號與批準(zhǔn) 文號與未確認(rèn)的理由。 1.3.4 樣品分布。用統(tǒng)計地圖或統(tǒng)計表列出樣品在全國各省、直轄市和自治區(qū)抽樣的批 數(shù)與比例分布。 用餅圖列出樣品在生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)（藥用輔料為使用企業(yè)）與醫(yī)療機構(gòu)抽樣的 批數(shù)與比例。 1.4 處方與生產(chǎn)工藝 通過函調(diào)或電話調(diào)研等方式獲得的處方與生產(chǎn)工藝情況，不同生產(chǎn)企業(yè)處方與工藝 的差別（藥用輔料為不同來源產(chǎn)品質(zhì)量對比）。以 1000 個制劑單位列出處方主藥與輔

8、料，用流程圖簡要表述生產(chǎn)工藝流程。 1.5 依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果與分析 1.5.1 總檢驗結(jié)果。檢驗樣品數(shù)、符合規(guī)定數(shù)與百分率、不符合規(guī)定數(shù)與百分率。不符 合規(guī)定樣品的生產(chǎn)企業(yè)，批號，批準(zhǔn)文號，不符合規(guī)定項目，抽樣地點與被抽樣單位。 1.5.2 分項檢驗結(jié)果與分析。按現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)的檢驗項目，逐項敘述該項檢驗結(jié)果與項目合 格率。如：（1）性狀、 （2）鑒別，等等。 簡要列出檢驗方法與限度，樣品與對照品的典型圖譜或照片，該項目合格率。 不符合規(guī)定的批號應(yīng)列出詳細(xì)數(shù)據(jù)，包括圖譜與照片，并分析可能造成不符合規(guī)定 的主要因素與次要因素及解決辦法。 定量數(shù)據(jù)檢驗項目，如 pH、水分、含量等，用頻數(shù)分布圖列出檢驗結(jié)

9、果，分析檢驗 結(jié)果的分布與該項目檢驗方法和限度的科學(xué)性與合理性。對于樣品批數(shù)大于等于 6 的生 產(chǎn)企業(yè)，用箱式圖列出這些生產(chǎn)企業(yè)樣品的檢驗結(jié)果，分析質(zhì)量差異。 詳細(xì)的檢驗數(shù)據(jù)用表在附件中列出，表的縱標(biāo)目為：生產(chǎn)企業(yè)、批號、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)、 檢驗項目（如有多個檢驗項目按標(biāo)準(zhǔn)順序列出） 、檢驗結(jié)論。有關(guān)物質(zhì)應(yīng)列出單雜和總 雜，溶出度應(yīng)列出 6 個或 12 個數(shù)據(jù)，含量均勻度應(yīng)列出平均值、標(biāo)準(zhǔn)差和 A+kS 值。 1.6 探索性研究及其檢驗結(jié)果分析 1.6.1 開展探索性研究項目及其目的。敘述開展探索性研究的項目，研究目的，采用的 主要方法。 1.6.2 探索性研究及其檢驗結(jié)果分析。逐項敘述探索性研究項目

10、詳細(xì)研究方法，樣品與 對照品的典型圖譜或照片，研究結(jié)果與結(jié)論。 該項目的方法學(xué)按中國藥典附錄驗證，詳細(xì)方法學(xué)驗證內(nèi)容在附件中列出。 如果該項目擬作為修訂或增訂檢驗標(biāo)準(zhǔn)，或擬作為補充檢驗標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)說明修訂或 增訂檢驗項目的依據(jù)，限度修訂或設(shè)定的依據(jù)，對全部樣品檢驗的結(jié)果按 1.5.2 進(jìn)行統(tǒng) 計與分析。 擬修訂或增訂標(biāo)準(zhǔn)資料按藥典委員會要求整理，擬補充檢驗標(biāo)準(zhǔn)資料按相關(guān)文件要 求整理。上報藥典委員會和上報藥品監(jiān)督管理部門的補充檢驗標(biāo)準(zhǔn)資料在附件中列出。 1.6.3 探索性研究總檢驗結(jié)果。按擬修訂、增訂或擬補充標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果總合格率。 1.6.4 影響本品質(zhì)量主要因素分析。通過調(diào)研、按標(biāo)準(zhǔn)檢驗、探索

11、性研究，統(tǒng)計分析藥 品質(zhì)量與處方、原輔料、生產(chǎn)工藝、包裝材料、檢驗項目等因素的相關(guān)性，分析影響藥 品質(zhì)量的主要因素與次要因素。 1.6.5 快檢方法研究。對于固體制劑用近紅外分光光度計掃描吸收光譜，對于水系液體 制劑用拉曼光譜儀掃描拉曼光譜，嘗試建立近紅外或拉曼快檢模型或完善補充中國食品 藥品檢定研究院的快檢模型。 1.7 綜合評分 按 3.6 對各生產(chǎn)企業(yè)樣品質(zhì)量進(jìn)行綜合評分，用表列出參加評分的檢驗項目與權(quán)重 系數(shù)，如果對本指導(dǎo)原則項目評分計算方法進(jìn)行了修改，則還應(yīng)說明修改的理由；按評 分由高到低順序列出各生產(chǎn)企業(yè)的綜合評分。 1.8 發(fā)現(xiàn)的主要問題與建議 對發(fā)現(xiàn)的問題按重大問題、主要問題、

12、次要問題給予分類，并分別作為該品種質(zhì)量 分析報告的附件列出。 1.8.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題 現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)在項目設(shè)置、檢驗方法、限度值規(guī)定等方面存在的問題；不同生產(chǎn)企業(yè)注 冊標(biāo)準(zhǔn)之間的差異及其對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 1.8.2 原輔料、處方與生產(chǎn)工藝、包裝材料存在的問題 處方與生產(chǎn)工藝在科學(xué)性、合理性存在的問題；原輔料存在的問題；包裝材料存在 的問題等。 1.8.3 違規(guī)違法生產(chǎn)問題 未經(jīng)批準(zhǔn)擅自改變處方與工藝問題，如：違規(guī)投料、偷工減料、添加其他物質(zhì)等。 1.8.4 存在的其他問題 1.8.5 對存在問題的風(fēng)險分析 1.8.6 解決問題的建議 針對該品種質(zhì)量存在的問題及現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)存在的問題，提出解決問

13、題的可行性建議。 1.9 總體評價 按標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果、探索性研究檢驗結(jié)果、綜合評分等對該品種質(zhì)量狀況作出評價， 給出“好、較好、一般、差”的結(jié)論。 1.10 排版要求 1.10.1 編排軟件。用 Microsoft Word2003 及以上版本編排，正文與附件分兩個文件。 1.10.2 封面。在距上頁邊約 70mm 處分兩行設(shè)標(biāo)題“年國家藥品計劃抽驗 質(zhì)量分析報告” ，小一號宋體，居中對齊；在距下頁邊約 85mm 處分兩行寫“承 檢單位和檢驗?zāi)暝隆?，承檢單位使用小二號宋體，居中對齊，檢驗?zāi)暝率褂眯《?Time New Roman 字體，居中對齊。 1.10.3 目錄。用 Word 自動生成或

14、更新目錄，僅顯示兩個層級目錄，即：報告的一級標(biāo) 題和二級標(biāo)題；“目錄”兩字為小二號宋體，居中對齊；目錄內(nèi)容字體為小四號宋體， 1.5 倍行距，左右對齊；目錄中應(yīng)包含正文目錄和附件目錄；目錄部分無頁眉，頁碼為 小五號宋體，居中對齊，頁碼下邊距 20mm。 1.10.4 摘要。直接使用“摘要”二字作為標(biāo)題，小二號宋體，居中對齊，設(shè)置為“一級 標(biāo)題”樣式；摘要內(nèi)容使用小四號宋體， “正文”樣式。 1.10.5 正文。正文中的一級標(biāo)題字體為小二號宋體、居中；正文部分為小四號宋體， 1.5 倍行距，兩端對齊；頁邊距：上 26mm、下 20mm、左 20mm、右 20mm、裝訂線 8mm。 1.10.6

15、頁眉和頁腳。摘要、正文部分有頁眉頁腳，小五號宋體、兩端對齊。頁眉：左上 角為“年國家藥品計劃抽驗質(zhì)量分析報告” ，右上角為承檢單位名稱； 頁腳：小五宋體，居中對齊，下邊距 20mm。 1.10.7 附件。正文中引出附件的表達(dá)方式為“詳見附件 1”、 “詳見附件 2”、 “詳見附件 3”等，附件的個數(shù)、內(nèi)容、標(biāo)題要與正文對應(yīng)；附件的標(biāo)題以“附件”開頭命名， 例如“附件 1 標(biāo)題” 、 “附件 2 標(biāo)題” 、 “附件 3 標(biāo)題” 。 1.10.8 圖表。正文、附件中的圖、表的表達(dá)方式：“詳見圖 1 題目” 、 “詳見表 1 題目” ； 圖、表的標(biāo)題格式為：“圖 1 標(biāo)題” 、 “表 1 標(biāo)題” ；

16、圖的標(biāo)題在圖下方居中，表的標(biāo)題 在表的上方居中；表的字體選用宋體，字體大小不大于小四號，1 倍行距。 1.11 模板（附后） 2 探索性研究質(zhì)量分析要點 探索性研究應(yīng)當(dāng)遵循實事求是、科學(xué)、合理的原則，本著發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的態(tài) 度，以客觀評價藥品質(zhì)量為目的來開展研究。避免不切實際的過度研究。 開展的探索性研究應(yīng)針對處方工藝、現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量存在的主要或重要缺陷、標(biāo)準(zhǔn) 檢驗發(fā)現(xiàn)的問題開展，圍繞質(zhì)量評價、質(zhì)量控制和質(zhì)量提高來進(jìn)行，并提出解決問題的 辦法或建議，探索性研究的內(nèi)容應(yīng)當(dāng)是影響本品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。 探索性研究不是新藥研究，不建議重復(fù)新藥臨床前研究與 I 期臨床研究的內(nèi)容，如： 藥物合成路徑，

17、穩(wěn)定性試驗（不包括影響因素實驗），藥理、毒理、生物利用度與生物 等效性試驗等。 2.1 化學(xué)藥品口服固體制劑 重點關(guān)注溶出度或釋放度與有關(guān)物質(zhì)等。 2.1.1 溶出度或釋放度。與國外標(biāo)準(zhǔn)的異同；方法、介質(zhì)類型、介質(zhì) pH 與體積、轉(zhuǎn)速、 取樣時間與限度設(shè)置的科學(xué)性與合理性。 以槳法 50 轉(zhuǎn)/分（或籃法 100 轉(zhuǎn)/分），介質(zhì)體積 900ml，考察 pH1.2（可加適量氯 化鈉）、pH4.04.5 醋酸鹽緩沖液、pH6.8 磷酸鹽緩沖液和水 4 種介質(zhì)，測定 612 個 制劑單位的溶出曲線，取樣點 35 個，并選擇原研廠產(chǎn)品或合適的產(chǎn)品作參比制劑， 分析溶出值的均勻性，以 f2因子法或 AV

18、法（3.7）進(jìn)行溶出曲線比較。分析標(biāo)準(zhǔn)中溶出 度或釋放度檢查項的科學(xué)性與合理性；分析溶出度或釋放度與處方工藝的關(guān)系，特別是 制粒與壓片工藝。 生物利用度與生物等效性不在評價性抽驗的范圍內(nèi)。 2.1.2 有關(guān)物質(zhì)。與國外標(biāo)準(zhǔn)的異同；TLC 方法的分離度與檢出限是否符合要求，建議 考慮將 TLC 修訂為 HPLC 法。 HPLC 法重點關(guān)注分離度、檢出限與定量限；關(guān)注檢測器參數(shù)設(shè)置（UV 重點關(guān)注 檢測波長、ELSD 重點關(guān)注不同類型參數(shù)設(shè)定等） 、進(jìn)樣濃度、供試品與對照品制備用溶 劑（特別關(guān)注部分特殊品種的溶劑效應(yīng)） 、雜質(zhì)限度設(shè)定的合理性；對于面積歸一化法 大于 0.1%的未知雜質(zhì)，可采用 L

19、C-MSn法進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析；對有關(guān)物質(zhì)測定方法的合理性 進(jìn)行評價，如需測定相對響應(yīng)因子，建議采用斜率比法（需對制備的標(biāo)準(zhǔn)曲線的有效性 進(jìn)行評價） ，優(yōu)先考慮主成分自身對照法的可行性；需要時可進(jìn)一步考慮其毒性影響。 分析雜質(zhì)的來源，探討降低雜質(zhì)的辦法。分析有關(guān)物質(zhì)與處方工藝、包裝材料等的 關(guān)系，特別是制粒工藝、成型工藝等，并考慮輔料與有關(guān)物質(zhì)降解的關(guān)系；分析水分與 藥物穩(wěn)定性、有關(guān)物質(zhì)產(chǎn)生是否有關(guān)，考慮有關(guān)物質(zhì)與包裝材料透水性的關(guān)系。 2.2 化學(xué)藥品注射劑 重點關(guān)注安全性、有關(guān)物質(zhì)、滲透壓、添加劑（穩(wěn)定劑、抗氧劑、助溶劑、等滲劑 等）、pH 值、溶液澄清度與顏色、不溶性微粒與可見異物等。 2.2

20、.1 安全性。分析滅菌工藝的合理性，關(guān)注 F0值。對 F0值小于 8 的工藝分析其是否還 有其他手段來保證滅菌有效性，如：用 0.22m 以下濾膜過濾、全密閉灌裝與封口等。 關(guān)注滅菌條件對藥物穩(wěn)定性的影響。關(guān)注細(xì)菌內(nèi)毒素方法與限度。 2.2.2 有關(guān)物質(zhì)。同 2.1.2。 2.2.3 滲透壓。關(guān)注小針劑的滲透壓范圍，處方工藝的改變、添加劑的加入等都會表現(xiàn) 滲透壓變化。 2.2.4 添加劑。關(guān)注添加劑的品種、加入量、加入的必要性、合理性以及對藥物穩(wěn)定性 的影響。 2.2.5 抗生素。無菌分裝的注射用粉針，重點關(guān)注晶型、溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物 質(zhì)、溶劑殘留、包材（如膠塞）相容性；對于有可能產(chǎn)生

21、聚合物的品種，建議考察其聚 合物的水平，并應(yīng)評價測定方法的科學(xué)性和合理性，考察聚合物與有關(guān)物質(zhì)之間的相關(guān) 性，探討有關(guān)物質(zhì)測定方法取代聚合物測定方法的可行性，探討采用高效 GPC 替代現(xiàn) 行聚合物測定方法的可行性，并重點考察不同方法測定結(jié)果之間的相關(guān)性。 2.3 化學(xué)藥品滴眼劑 重點關(guān)注滲透壓、pH 值或無菌。關(guān)注緩沖劑與防腐劑種類及其對藥物穩(wěn)定性的影響； 適當(dāng)考慮對滴眼液的黏度的評價，分析處方的合理性及工藝穩(wěn)定性。 2.4 化學(xué)藥品軟膏劑、乳膏劑 重點關(guān)注微生物限度或無菌、防腐劑、混懸型乳膏劑的粒度。 2.5 中藥口服制劑 2.5.1 藥材。關(guān)注藥材的基原、產(chǎn)地，關(guān)注藥材品質(zhì)；考察是否存在投

22、假劣藥材或飲片 的情況。如使用染色藥材、硫磺熏蒸藥材、增重藥材，使用非藥用部位，冒充貴細(xì)藥材 等。 2.5.2 生產(chǎn)工藝。關(guān)注不同企業(yè)不同生產(chǎn)工藝對藥品質(zhì)量的影響，特別是藥材前處理情 況，是否切片或粉碎，切片的厚度及粉碎的粒度；藥材煎煮或提取時間等；關(guān)注生產(chǎn)工 藝中有效成分的轉(zhuǎn)移率；考察是否存在未按批準(zhǔn)的處方投料、不按批準(zhǔn)的工藝生產(chǎn)等情 況；蜜丸應(yīng)關(guān)注蜂蜜用量與質(zhì)量。 2.5.3 質(zhì)量控制。重點關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)中未控制的藥味，包括定性與定量?？蓢L試用指紋圖譜、 特征圖譜、一標(biāo)多測、浸出物或固形物等項目來控制。 2.5.4 安全性。如有藥材原粉投料，應(yīng)關(guān)注農(nóng)藥殘留，重金屬等。如有朱砂、雄黃等藥 味，應(yīng)關(guān)

23、注汞與砷的價態(tài)。如有易霉變藥材，應(yīng)關(guān)注霉菌毒素。 2.6 中藥注射劑 2.6.1 藥材。同 2.5.1。 2.6.2 生產(chǎn)工藝。生產(chǎn)工藝的合理性、科學(xué)性；特別是分析滅菌工藝的合理性，滅菌條 件對藥物穩(wěn)定性的影響。 2.6.3 外觀。關(guān)注溶液的顏色及其均一性、澄清度、不溶性微粒與可見異物。 2.6.4 添加劑。重點關(guān)注表面活性劑的種類、來源與加入量，關(guān)注穩(wěn)定劑、抗氧化劑與 等滲劑等。 2.6.5 滲透壓。關(guān)注滲透壓范圍。影響中藥注射劑滲透壓較多，有機溶劑、無機雜質(zhì)、 有機雜質(zhì)、添加劑都會導(dǎo)致滲透壓升高，甚至滲透壓測定時無法析出冰晶。 2.6.6 高分子雜質(zhì)。重點關(guān)注殘留異性蛋白、鞣質(zhì)等高分子雜質(zhì)

24、，可采用高靈敏度的方 法進(jìn)行研究。 2.6.7 質(zhì)量控制。除 2.5.3 中應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容外，還應(yīng)關(guān)注熱原、無菌、異常毒性、過敏 反應(yīng)、降壓物質(zhì)等安全性項目。 2.7 中藥軟膏劑 2.7.1 藥材。同 2.5.1。 2.7.2 生產(chǎn)工藝、添加劑、質(zhì)量控制等。關(guān)注微生物限度或無菌、防腐劑、含細(xì)粉軟膏 劑的粒度。 2.8 生化藥品 2.8.1 動物來源生化藥品。關(guān)注動物的種屬，是否存在混用或代用；通過考察組胺、動 物感染微生物的蛋白或核酸殘留來驗證使用的動物是否符合檢疫的要求；關(guān)注生產(chǎn)工藝 能否有效去除雜蛋白或核酸殘留；關(guān)注添加劑與滲透壓；關(guān)注高分子物質(zhì)；考察輔料對 含量測定的干擾；關(guān)注活力測定方法

25、的專屬性；關(guān)注標(biāo)準(zhǔn)中未涉及的安全性項目（如： 過敏反應(yīng)，異常毒性，熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素等） 。 2.8.2 合成肽類生化藥品。重點關(guān)注純度與有關(guān)物質(zhì)。 2.8.3 多糖類生化藥品。重點關(guān)注多糖的分子量與分子量分布及其測定方法的科學(xué)性， 特別關(guān)注在水系溶液中多糖分子水合化對分子量測定的影響；對于取代多糖還應(yīng)關(guān)注取 代度；關(guān)注生物來源雜質(zhì)。 2.9 藥用輔料 重點關(guān)注有關(guān)物質(zhì)、細(xì)胞毒性（應(yīng)用于注射劑的藥用輔料）、制劑應(yīng)用、不同來源 產(chǎn)品質(zhì)量對比。 2.9.1 有關(guān)物質(zhì)。同“2.1.2 有關(guān)物質(zhì)”。 2.9.2 細(xì)胞毒性。應(yīng)用于注射劑的藥用輔料應(yīng)注意考慮細(xì)胞毒性與輔料使用濃度、輔料 生產(chǎn)企業(yè)或工藝是否關(guān)

26、聯(lián)。 2.9.3 注射級藥用輔料。關(guān)注普通級藥用輔料代替注射級藥用輔料（注射劑或眼用制劑） 使用或混用情況。 3 統(tǒng)計學(xué)分析要點 合理應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)對藥品評價性抽驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，可以幫助發(fā)現(xiàn)藥品質(zhì)量的規(guī)律， 結(jié)合專業(yè)知識得出科學(xué)的判斷與結(jié)論。 3.1 檢驗數(shù)據(jù)的統(tǒng)計描述 3.1.1 統(tǒng)計表。統(tǒng)計表是以表格形式簡明闡述數(shù)據(jù)關(guān)系的一種方式。一張表只表達(dá)一個 中心內(nèi)容。統(tǒng)計表標(biāo)題表達(dá)的主詞放在表的左側(cè)，作為橫標(biāo)目；賓詞放在表的右側(cè)，作 為縱標(biāo)目；數(shù)字內(nèi)容一般用小數(shù)點對齊，符號內(nèi)容一般居中，無內(nèi)容時用“”表示， 數(shù)據(jù)缺失時用“”表示；表格一般不設(shè)縱線。 3.1.2 統(tǒng)計圖。統(tǒng)計圖是以圖型直觀闡明數(shù)據(jù)關(guān)系的

27、方式。 統(tǒng)計地圖：統(tǒng)計地圖用于表述統(tǒng)計量在不同地域的分布情況，數(shù)據(jù)用散點或顏色來 表示。 餅圖：餅圖是以圓形面積作為 100%，以若干個（兩個以上）扇形表示事物內(nèi)部構(gòu)成 所占的比例。 條圖：條圖是用相同寬度、不同長度的直條表示相互獨立的統(tǒng)計量的大小，條圖橫 坐標(biāo)一般為定性變量，縱標(biāo)為定量變量。 頻數(shù)分布圖（直方圖）：頻數(shù)分布圖是以各直方面積描述各組頻數(shù)的分布情況。頻 數(shù)分布圖直觀簡潔，是定量資料分析的重要方法，可以發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)的分布情況，便于發(fā)現(xiàn) 特異數(shù)據(jù)，估計正常值，初步評價限度設(shè)定的合理性等。 散點圖：散點圖表示兩個定量變量之間的大致關(guān)系，判斷兩變量之間是否存在某種 關(guān)聯(lián)或分布模式。 折線圖：

28、折線圖是用線段表示數(shù)據(jù)值的變化，用于描述統(tǒng)計量隨另一連續(xù)變量變化 的趨勢，通常是隨時間的變化趨勢。 箱式圖：箱式圖是探索數(shù)據(jù)的重要分析工具，其給出的信息量更豐富。箱式圖用于 多組數(shù)據(jù)平均水平和變異程度的直觀分析比較，每組數(shù)據(jù)均可呈現(xiàn)其最小值、最大值、 中位數(shù)、下四分位數(shù)和上四分位數(shù)，可以反映數(shù)據(jù)的變異程度，觀察數(shù)據(jù)的分布特征， 如：正態(tài)分布、左偏分布、右偏分布還是其他類型的分布。簡單的箱式圖是以下四分位 數(shù)和上四分位數(shù)為箱型方框的上下邊，以最大值、最小值為線的上下端，在箱型方框中 標(biāo)出中位數(shù)的位置。 3.2 兩組數(shù)據(jù)均數(shù)比較的 t 檢驗 兩組數(shù)據(jù)均數(shù)比較的 t 檢驗方法有：總體方差相等的 t

29、檢驗、總體方差不等的 t 檢驗和配對 t 檢驗。 同一批樣品在兩個不同地方抽驗數(shù)據(jù)的比較，或者同一批樣品在兩個不同時間的抽 驗數(shù)據(jù)的比較，應(yīng)使用配對 t 檢驗。 3.3 多組數(shù)據(jù)均數(shù)比較的方差分析 超過兩組數(shù)據(jù)的均數(shù)比較應(yīng)使用方差分析（F 檢驗）。 兩組以上完全隨機設(shè)計數(shù)據(jù)的均數(shù)比較應(yīng)使用完全隨機設(shè)計資料的方差分析。完全 隨機設(shè)計資料的方差分析結(jié)果只能反映出各組數(shù)據(jù)均數(shù)是否有差異，如有差異，不能說 明兩兩之間都有差異。如需進(jìn)一步分析兩兩之間是否有差異，則應(yīng)進(jìn)行多組樣本均數(shù)間 的多重比較分析。 用完全隨機設(shè)計資料的方差分析結(jié)果顯示多組數(shù)據(jù)均數(shù)有差異時，用 LSD-t 檢驗和 SNK-q 檢驗進(jìn)行

30、兩兩之間的比較。 3.4 聚類分析 聚類分析是將隨機數(shù)據(jù)歸類的統(tǒng)計學(xué)分析方法。適用于對數(shù)據(jù)規(guī)律尚不清楚，不知 道應(yīng)分為幾類的數(shù)據(jù)分類分析。聚類分析的方法較多，應(yīng)根據(jù)專業(yè)知識選擇合適的聚類 分析方法。 聚類分析常用于數(shù)據(jù)的探索性分析，其結(jié)果應(yīng)密切結(jié)合專業(yè)知識，同時嘗試多種聚 類方法分類，才能作出比較科學(xué)的判斷。 聚類分析的步驟一般有：選擇一種聚類方法進(jìn)行計算，對計算的結(jié)果用專業(yè)知 識進(jìn)行分析，如果分類專業(yè)知識不能解釋，嘗試另一種聚類分析方法，直至分類結(jié)果 符合專業(yè)知識的要求。 例如，中藥材或中成藥中某種成分定量測定的數(shù)據(jù)，由于中藥成分的變化差異較大， 可以用聚類分析將測定的數(shù)據(jù)進(jìn)行分類。 3.5

31、 相關(guān)分析 相關(guān)分析是研究變量與變量之間關(guān)系的統(tǒng)計方法，包括二元線性相關(guān)分析、多元相 關(guān)分析和典型相關(guān)分析。 二元相關(guān)分析是研究一個變量與另一個變量相關(guān)性的統(tǒng)計方法。藥品檢驗中，樣品 溶液的顏色與有關(guān)物質(zhì)是否相關(guān)，有關(guān)物質(zhì)是否是與貯存時間相關(guān)等分析應(yīng)使用二元相 關(guān)分析。 多元相關(guān)分析是研究一個變量與多個自變量相關(guān)性的統(tǒng)計方法。上例中，有時樣品 溶液的顏色可能與原料的質(zhì)量、晶型、有關(guān)物質(zhì)、貯存時間、貯存的溫度與濕度等因素 存在關(guān)系，這時應(yīng)使用多元相關(guān)分析。多元相關(guān)分析要求應(yīng)變量是連續(xù)變量，自變量可 以是連續(xù)變量也可以是分類變量或有序變量。 典型相關(guān)分析是研究兩組變量之間相互關(guān)系的統(tǒng)計方法。例如，

32、上例中，有時樣品 溶液的顏色、澄清度等可能與原料的質(zhì)量、晶型、有關(guān)物質(zhì)、貯存時間、貯存的溫度與 濕度等因素存在關(guān)系，這時應(yīng)使用典型相關(guān)分析進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 相關(guān)分析步驟一般有：將需分析的參量輸入統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析計算，對計算的 結(jié)果中不相關(guān)的參量剔除，剩余參量重新輸入統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析計算，重復(fù)此步驟，直 至剩余參量均相關(guān)。 3.6 綜合評分 綜合評價是依據(jù)多個指標(biāo)、多個因素對藥品質(zhì)量評價對象作出評價，并排出優(yōu)劣順 序的統(tǒng)計學(xué)方法。綜合評價的方法較多，藥品評價性抽驗采用綜合評分法，藥品評價性 抽驗綜合評分法是基于檢驗結(jié)果的評分方法。 評價性抽驗綜合評分法的一般步驟： （1）成立綜合評分專家小組，小組

33、成員不少于 3 名。 （2）專家小組根據(jù)法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、補充標(biāo)準(zhǔn)、探索性研究中擬作為修訂或增訂并 報國家藥典委員會審批的檢驗標(biāo)準(zhǔn)，或擬作為上報藥品監(jiān)督管理部門審批的補充檢驗標(biāo) 準(zhǔn)，選擇反映藥品質(zhì)量的主要檢驗項目作評價指標(biāo)。 藥品評價抽驗中，選擇可量化的、能區(qū)分不同企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量差異的主要項目作為評 價指標(biāo)，評價項目應(yīng)包括檢出的不符合規(guī)定項目。口服固體制劑可選擇的項目如：溶出 度、有關(guān)物質(zhì)、含量測定等。注射劑可選擇的項目如：澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)、水分、 干燥失重、含量測定等。對于所有樣品檢驗結(jié)果全部符合規(guī)定的符合性檢查項目，如鑒 別、熱原、無菌等可不選擇，但一旦這些項目有不符合規(guī)定時，應(yīng)選擇并進(jìn)行

34、量化處理。 評價指標(biāo)一般選擇 35 項即可。 （3）專家小組研究確定選擇的評價指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，權(quán)重系數(shù)一般在 0.61 之間。 對藥品質(zhì)量貢獻(xiàn)大的項目權(quán)重系數(shù)可以大些，對藥品質(zhì)量貢獻(xiàn)小的項目權(quán)重系數(shù)可以小 些。選擇的評價指標(biāo)中，對藥品質(zhì)量影響最大項目的權(quán)重系數(shù)設(shè)為 1，對藥品質(zhì)量影響 最小項目的權(quán)重系數(shù)設(shè)為 0.6，其他項目的權(quán)重系數(shù)在 0.61 之間。 （4）藥品評價抽驗所選擇評價項目的滿分為 100 分，分越高說明質(zhì)量越好。符合 規(guī)定項目的最低分為 60 分，最高分為 100 分，不符合規(guī)定為 0 分。各檢驗項目評分可 參考如下方法計算。 （5）先按法定標(biāo)準(zhǔn)計算綜合評分，再按法定標(biāo)準(zhǔn)加探索

35、性研究計算綜合評分。 定量檢驗項目 定量檢驗項目采用離差法計算評分值。首先確定量值的限度范圍、限度均值，然后 根據(jù)檢驗值與限度均值的差確定檢驗項目的評分，如含量測定、有關(guān)物質(zhì)檢查、溶劑殘 留等項目。 具有上限與下限規(guī)定范圍的檢驗項目 假設(shè)該項目規(guī)定范圍為 ab，a 為下限，b 為上限，測得值為 C，其評分按下式計 算： 只有上限規(guī)定的檢驗項目 假設(shè)該項目規(guī)定上限為 b，默認(rèn)低限一般為 0，測得值為 C，其評分按下式計算： 只有下限規(guī)定的檢驗項目 假設(shè)該項目規(guī)定下限為 a，測得值為 C，其評分按下式計算： 半定量檢驗項目 對于半定量檢驗項目，應(yīng)當(dāng)根據(jù)專業(yè)知識將檢驗項目結(jié)果分成不同等級，依據(jù)不 同

36、等級用專家評分法確定評分。如重金屬檢查、澄清度檢查、溶液的顏色等項目。 假設(shè)該項目可以分為 L 個等級，從 0 開始，每增加一個等級加 1，例如，某項分 5 個等級，分別表示為 0、1、2、3 和 4。等級越小質(zhì)量越好，測得值為第 C 個等級，其評 分按下式計算： 定性項目 定性項目通常只有兩種結(jié)果，如符合規(guī)定與不符合規(guī)定、呈正反應(yīng)與不呈正反應(yīng)等， 如無菌、降壓物質(zhì)、過敏反應(yīng)檢查等。這類檢驗項目用專家評分法確定評分，按下式計 算： 含量均勻度 中國藥典含量均勻度分為初試與復(fù)試，進(jìn)入復(fù)試的說明產(chǎn)品的均一性可疑，應(yīng)當(dāng)與 初試區(qū)分對待。計算 AV 值： 判定限度，L=15、20、25。 初試符合規(guī)定

37、的，其評分按下式計算： 復(fù)試符合規(guī)定的，其評分按下式計算： 重（裝）量差異 RSDMax為所有符合規(guī)定批重（裝）量差異 RSD 的最大值。 溶出度或釋放度 RSDMax為所有符合規(guī)定批溶出度或釋放度 RSD 的最大值。 （6）計算每個批號樣品綜合評分： 式中：M j為批的分值，w i為項目的權(quán)重系數(shù)，M i為項目的分值。 （7）以各企業(yè)最低的樣品批分值作為企業(yè)樣品綜合評分。 （8）根據(jù)綜合評價結(jié)果，結(jié)合專業(yè)知識，調(diào)整、修改選擇評價指標(biāo)與權(quán)重系數(shù)， 逐步實現(xiàn)科學(xué)評價。 復(fù)方口服固體制劑有 N 個溶出度（或含量測定）檢查時，應(yīng)當(dāng)視為 N 個檢驗項目， 應(yīng)有各自的權(quán)重系數(shù)；有些檢驗項目有多個指標(biāo)，如

38、有關(guān)物質(zhì)項有單雜、特定雜質(zhì)和總 雜的規(guī)定時，假設(shè)有關(guān)物質(zhì)重權(quán)系數(shù)為 0.9，可將有關(guān)物質(zhì)拆分為 N 個檢驗項目，但此 N 個檢驗項目的權(quán)重系數(shù)之和為 0.9，仍相當(dāng)于一個檢驗項目；釋放度檢查多個取樣點 可類似處理。 3.7 溶出曲線比較 3.7.1 f2因子法 式中：R t為 t 時間參比制劑溶出百分值；T t為 t 時間受試制劑溶出百分值；n 為取 點數(shù)。f 250，認(rèn)為受試制劑與參比制劑溶出過程一致。用 f2因子比較時應(yīng)符合下列條 件： 參比制劑與受試制劑劑型與規(guī)格相同，在同一條件下測定； 每個制劑做 12 片（粒）樣品； 選擇合適數(shù)據(jù)點：參比制劑與受試制劑數(shù)據(jù)點時間應(yīng)相同，數(shù)據(jù)點數(shù)應(yīng)在

39、3 個以 上，溶出超過 85%后只取一個數(shù)據(jù)點； 數(shù)據(jù)的變異：參比制劑與受試制劑第 1 個時間點組內(nèi)溶出值 RSD 小于 20%，以后 時間點組內(nèi)溶出值 RSD 小于 10%； 含量的差異：參比制劑與受試制劑含量應(yīng)一致，含量差異不得超過 5%； 參比制劑與受試制劑在 15 分鐘內(nèi)溶出均達(dá)到 85%時，勿需進(jìn)行溶出過程比較。 3.7.2 AV 法 、 分別為該時間點參比制劑與受試制劑的平均溶出值， 、 分別為該時間 點參比制劑與受試制劑的標(biāo)準(zhǔn)差。n=6 時，k=1.86；n=12 時，k=1.64。 舍去參比制劑溶出小于 10%或大于 90%的時間點，參比制劑與受試制劑在 15 分鐘內(nèi) 溶出均達(dá)

40、到 85%時，勿需進(jìn)行溶出過程比較。 如果所有有效時間點的 AV 值均小于等于 15.0，則認(rèn)為兩個產(chǎn)品溶出曲線整體相似。 如果部分有效時間點的 AV 值小于等于 15.0，但所有有效時間點 AV 的平均值小于等于 15.0，則認(rèn)為兩個產(chǎn)品溶出曲線基本相似；如果 AV 的平均值大于 15.0，則認(rèn)為兩個產(chǎn) 品溶出曲線不相似。 附 年國家藥品計劃抽驗 質(zhì)量分析報告 （模板） 藥品檢驗所 年月 目錄 摘要 .1 一、基本信息 .2 1.基本情況 .2 2.原料藥合成工藝 .2 3.國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)情況與對比分析 .2 二、樣品信息 .3 1.批準(zhǔn)文號情況 .3 2.樣品的劑型、規(guī)格與包裝情況 .3 3.

41、樣品批數(shù) .3 4.樣品分布 .3 三、處方與生產(chǎn)工藝 .4 四、依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果與分析 .5 1.總檢驗結(jié)果 .5 2.分項檢驗結(jié)果與分析 .5 五、探索性研究及其檢驗結(jié)果分析 .6 1.開展探索性研究項目及其目的 .6 2.探索性研究及其檢驗結(jié)果分析 .6 3.探索性研究總檢驗結(jié)果 .6 4.影響本品質(zhì)量主要因素分析 .6 5.快檢方法研究 .6 六、綜合評分 .7 七、發(fā)現(xiàn)的主要問題與建議 .8 1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題 .8 2.原輔料、處方與生產(chǎn)工藝、包裝材料存在的問題 .8 3.違規(guī)違法生產(chǎn)問題 .8 4.存在的其他問題 .8 5.對存在問題的風(fēng)險分析 .8 6.解決問題的建議 .8

42、 八、總體評價 .9 九、附件 .10 附件 1 XXXX .10 附件 2 XXXX .10 摘要 摘要正文 一、基本信息 1.基本情況 正文 格式：正文樣式 2.原料藥合成工藝 正文 格式：正文樣式 3.國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)情況與對比分析 正文 格式：正文樣式 二、樣品信息 1.批準(zhǔn)文號情況 正文 格式：正文樣式 2.樣品的劑型、規(guī)格與包裝情況 正文 格式：正文樣式 3.樣品批數(shù) 正文 格式：正文樣式 4.樣品分布 正文 格式：正文樣式 三、處方與生產(chǎn)工藝 正文 格式：正文樣式 四、依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果與分析 1.總檢驗結(jié)果 正文 格式：正文樣式 2.分項檢驗結(jié)果與分析 正文 格式：正文樣式 五、探索性

43、研究及其檢驗結(jié)果分析 1.開展探索性研究項目及其目的 正文 格式：正文樣式 2.探索性研究及其檢驗結(jié)果分析 正文 格式：正文樣式 3.探索性研究總檢驗結(jié)果 正文 格式：正文樣式 4.影響本品質(zhì)量主要因素分析 正文 格式：正文樣式 5.快檢方法研究 正文 格式：正文樣式 六、綜合評分 正文 格式：正文樣式 七、發(fā)現(xiàn)的主要問題與建議 對發(fā)現(xiàn)的問題按重大問題、主要問題、次要問題給予分類，并分別作為該 品種質(zhì)量分析報告的附件列出。 1.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在的問題 正文 格式：正文樣式 2.原輔料、處方與生產(chǎn)工藝、包裝材料存在的問題 正文 格式：正文樣式 3.違規(guī)違法生產(chǎn)問題 正文 格式：正文樣式 4.存在的其他問題 正文 格式：正文樣式 5.對存在問題的風(fēng)險分析 正文 格式：正文樣式 6.解決問題的建議 正文 格式：正文樣式 八、總體評價 正文 格式：正文樣式 九、附件 附件 1 XXXX 正文 格式：正文樣式 附件 2 XXXX 正文 格式：正文樣式