制藥工藝學(xué)-元英進(jìn)-課后答案(完整版)

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1、 論緒 第五章1-1:分析制藥工藝在整個(gè)制藥鏈中的地位與作用。 答:制藥工藝學(xué)的工程性和實(shí)用性較強(qiáng), 加之藥品種類繁多,生產(chǎn)工藝流程 多樣,過程復(fù)雜。即使進(jìn)行通用藥物的生產(chǎn),也必須避開已有專利保護(hù),要有自 主知識產(chǎn)權(quán)的工藝。制藥工藝作為把藥物產(chǎn)品化的一種技術(shù)過程是現(xiàn)代醫(yī)藥行業(yè) 的關(guān)鍵技術(shù)領(lǐng)域,在新藥的產(chǎn)業(yè)化方面具有不可代替的作用;制藥工藝學(xué)是研究 藥的生產(chǎn)過程的共性規(guī)律及其應(yīng)用的一門學(xué)科, 包括制配原理,工藝路線和質(zhì)量 控制,制藥工藝是藥物產(chǎn)業(yè)化的橋梁與瓶頸, 對工藝的研究是加速產(chǎn)業(yè)化的一個(gè) 重要方面。 1- 2.提取制藥、化學(xué)制藥、生物技術(shù)制藥的工藝特點(diǎn)是什么,應(yīng)用的廠品范

2、圍 是什么? 答:提取制藥工藝的特點(diǎn):以化工分離提取單元操作組合為主, 直接從天然 原料中用分離純化等技術(shù)制配藥物; 應(yīng)用的產(chǎn)品范圍包括:氨基酸、維生素、酶、 血液制品、激素糖類、脂類、生物堿。 化學(xué)制藥工藝的特點(diǎn):生產(chǎn)分子量較小的化學(xué)合成藥物為主,連續(xù)多步化學(xué)合成 反應(yīng),隨即分離純化過程;應(yīng)用產(chǎn)品范圍包括;全合成藥物氯霉素,半合成藥物 多烯紫杉醇,頭抱菌素C等。 生物技術(shù)制藥工藝特點(diǎn):生產(chǎn)生物技術(shù)制藥、包括分子量較大的蛋白質(zhì)、核酸等 藥物?;瘜W(xué)難以合成的或高成本的小分子量藥物。 生物合成反應(yīng)(反應(yīng)器,一步) 生成產(chǎn)物,隨后生物分離純化過程;應(yīng)用的產(chǎn)品范圍包括:重組蛋白質(zhì)、單元隆 抗體、

3、多肽蛋白質(zhì)、基因藥物、核苷酸、多肽、抗生素等。 1- 3化學(xué)制藥產(chǎn)品一定申報(bào)化學(xué)制藥嗎?生物技術(shù)制藥產(chǎn)品一定申報(bào)生物制藥 嗎?為什么?舉例說明 答:化學(xué)制藥產(chǎn)品和生物制藥產(chǎn)品均不一定申報(bào)化學(xué)藥物和生物制藥制品: 有些藥物的生產(chǎn)工藝是由化學(xué)只要和生物技術(shù)制藥相互鏈接有機(jī)組成的。 如兩步 法生產(chǎn)維生素C,首先是化學(xué)合成工藝,之后是發(fā)酵工藝,最后是化學(xué)合成工藝; 有些藥物經(jīng)過化學(xué)合成工藝,最后是生物發(fā)酵工藝,如氫化可的松。 1- 4從重磅炸彈藥物出發(fā),分析未來制藥工藝的趨勢。 答:重磅炸彈藥物是指年銷售收入達(dá)到一定標(biāo)注, 對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)具有特殊貢獻(xiàn) 的一類藥物。未來制藥工藝的趨勢:(1)主要

4、藥物的類型將會(huì)增加(2)研發(fā)投 入加大(3)企業(yè)并購與重組講促進(jìn)未來只要工藝的統(tǒng)一化(4)重磅炸彈藥藥物 數(shù)量增加,促進(jìn)全球經(jīng)濟(jì)的發(fā)展。 1-5世界銷售收入排前十位的制藥是什么?它們屬于哪類藥物?采取的制藥工藝 是什么? 答:(1)抗?jié)兯幬铮?19億美元),屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物,采取化學(xué)制藥 工藝,(2)降低膽固醇和甘油三酯藥物(217億美元),屬于生物合成藥物,采 取生物技術(shù)制藥工藝.(3)抗抑郁藥物(170億美元)屬于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物, 采用化學(xué)制藥工藝(4)非甾體固醇抗風(fēng)濕藥物(113億美元)屬于生物制品, 采用生物制藥工藝(5)鈣拮抗藥物(99億美元)屬于化學(xué)合成藥物,采用化學(xué) 合

5、成工藝(6)抗精神病藥物(95億美元)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,化學(xué)制藥工藝(7) 細(xì)胞生成素(80億美元)血液和造血系統(tǒng)藥物,化學(xué)制藥工藝(8) 口服抗糖尿 病藥物(80億美元)生物制藥,生物制藥工藝(9) ACE抑制藥(78億美元)化 學(xué)合成藥物,化學(xué)制藥工藝(10)頭抱菌素及其組合(76億美元)生物制品, 提取制藥工藝 1-6列舉出現(xiàn)頻率較高的制藥工藝技術(shù) 答:生物制藥技術(shù)發(fā)展迅速,出現(xiàn)頻率較高,該工藝包括微生物發(fā)酵制藥, 酶工程技術(shù)制藥,細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)制藥 1-7化學(xué)藥物,生物藥物,中藥今年來增長情況怎樣? 答:隨著現(xiàn)代科技技術(shù)改造和發(fā)展, 世界正處于開發(fā)新藥過程中,而化學(xué)藥 物,生物藥

6、物,中藥今年來增長依然迅速,起著主導(dǎo)作用,尤其是生物藥物為人 類提供了更加有效作用,在治療疾病方法中占據(jù)重要作用 第二章化學(xué)制藥工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇 2- 1工藝路線設(shè)計(jì)有幾種方法,各有什么特點(diǎn)?如何選擇? 答:(1)類型反應(yīng)法,類型反應(yīng)法是指利用常見的典型有機(jī)化學(xué)反應(yīng)與合成 方法進(jìn)行合成工藝路線設(shè)計(jì)的方法。類型反應(yīng)法既包括各類化學(xué)結(jié)構(gòu)的有機(jī)合成 通法,又包括官能團(tuán)的形成,轉(zhuǎn)換或保護(hù)等合成反應(yīng)。對于有明顯結(jié)構(gòu)特征和官 能團(tuán)的化合物,通常采用類型反應(yīng)法進(jìn)行合成工藝路線。 (2) 分子對稱法,藥物分子中存在對稱性時(shí),往往可由兩個(gè)相同的分子片段 經(jīng)化學(xué)合成反應(yīng)制得,或在同一步反應(yīng)中將分子的

7、相同部分同時(shí)構(gòu)建起來。 該法 簡單,路線清晰,主要用于非甾體類激素的合成。 (3) 追溯求源法,從藥物分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)出發(fā),將其化學(xué)合成過程一步步逆 向推導(dǎo),進(jìn)行尋源的思考方法,研究藥物分子化學(xué)結(jié)構(gòu),尋找出最后一個(gè)結(jié)合點(diǎn), 逆向切斷鏈接消除重排和官能團(tuán)形成與轉(zhuǎn)化,如此反復(fù)追溯求源直到最簡單的化 合物,即期始原料為止,即期始原料應(yīng)該是方便易的,價(jià)格合理的化學(xué)原料或天 然化合物,最后是各步的合理排列與完整合成路線的確定。 2— 2工藝路線評價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)是什么?為什么? 答:原因:一個(gè)藥物可以有多條合成路線,且各有特點(diǎn),哪條路線可以發(fā)展 成為適合于工業(yè)生產(chǎn)的工藝路線則必需通過深入細(xì)致的綜合比較和

8、論證, 從中選 擇出最為合理的合成路線,并制定出具體的實(shí)驗(yàn)室工藝研究方案。 工藝路線的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn):1,化學(xué)合成途徑簡捷,即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線簡 短; 2, 所需的原輔材料品種少并且易得,并有足夠數(shù)量的供應(yīng); 3, 中間體容易提純,質(zhì)量符合要求,最好是多不反應(yīng)連續(xù)操作; 4, 反應(yīng)在易于控制的條件下進(jìn)行,如無毒,安全; 5, 設(shè)備要求不苛刻; 6, “三廢”少且易于治理; 7,操作簡便,經(jīng)分離,純化易達(dá)到藥用標(biāo)準(zhǔn); 8,收率最佳,成本最低,經(jīng)濟(jì)效益好。 2- 3,如何進(jìn)行工藝路線的選擇? 答:1,選擇工藝路線時(shí),首先要清楚每條合成路線是由不同的化學(xué)反應(yīng)組成, 因此要了解

9、化學(xué)反應(yīng)類型; 2, 理想的藥物合成工藝路線應(yīng)具備合成步驟少, 操作簡便,設(shè)備要求低,各步收 率較高等特點(diǎn),了解反應(yīng)步驟數(shù)和計(jì)算反應(yīng)總收率是衡量不同合成路線效率的最 直接方法; 3, 選擇工藝路線,首先應(yīng)了解每一條合成路線所用的各種原輔材料的來源、 規(guī)格 和供應(yīng)情況,必須對原輔材料進(jìn)行全面了解,使原材料成本最低; 4, 要及時(shí)更換輔助材料和改變步驟合成,將廢物排放減少到最低限度,消除污染, 保護(hù)環(huán)境。 第三章化學(xué)制藥的工藝研究 3- 1,化學(xué)合成藥物工藝研究的主要內(nèi)容是什么? 答:化學(xué)合成藥物工藝研究的主要內(nèi)容有 7個(gè):配料比、溶劑、溫度和壓力、 催化劑、反應(yīng)時(shí)間及其監(jiān)控、后處

10、理、產(chǎn)品的純化和檢驗(yàn)。 3- 2,分析影響反應(yīng)的各種條件與工藝之間的關(guān)系是什么?哪些反應(yīng)條件需要進(jìn) 行極限實(shí)驗(yàn)?為什么? 答:1,反應(yīng)物的濃度和配料比,一般情況下,增加反應(yīng)物濃度有助于加快反 應(yīng)速率、提高設(shè)備能力和減少溶劑用量,同時(shí)確定合適的配料比,也能使收率更 高。 2, 溶劑。溶劑主要作為化學(xué)反應(yīng)的介質(zhì),反應(yīng)溶劑性質(zhì)和用量直接影響反應(yīng)物的 濃度、溶劑化作用、加料次序、反應(yīng)溫度和反應(yīng)壓力等。 3, 反應(yīng)溫度和壓力?;瘜W(xué)反應(yīng)伴隨有能量的轉(zhuǎn)換,在化學(xué)合成藥物工藝研究中要 注意考察反應(yīng)溫度和壓力的變化,選擇合適的攪拌器和攪拌速度。 4, 催化劑。現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中,80%以上的反應(yīng)涉及催化過

11、程。 化學(xué)合成藥物的工 藝路線中葉常見催化反應(yīng),如:酸堿催化、金屬催化、相轉(zhuǎn)移催化、生物酶催化 等,利用催化劑來加速化學(xué)反應(yīng),縮短生產(chǎn)周期、提高產(chǎn)品的純度和收率。催化 劑,溫度,配料比和加料速度等都必須進(jìn)行極限實(shí)驗(yàn)。 原因:經(jīng)過詳細(xì)的工藝研究,可以找到最適宜的工藝條件,如配料比,溫度,酸 堿度,反應(yīng)時(shí)間,溶劑等。它們往往不是單一的點(diǎn),而是一個(gè)許可范圍。有些尖 頂型化學(xué)反應(yīng)對工藝條件很嚴(yán)超過某一極限后, 就會(huì)造成重大損失,甚至發(fā)生安 全事故。在這種情況下,應(yīng)該進(jìn)行工藝條件的極限實(shí)驗(yàn),有意識地安排一些破壞 性實(shí)驗(yàn)。以便更完全的掌握該反應(yīng)的規(guī)律, 以確保生產(chǎn)安全提供必要的數(shù)據(jù), 所 以需進(jìn)行極

12、限實(shí)驗(yàn)。 3- 3合成工序的確定一般在哪個(gè)階段?對于整個(gè)生產(chǎn)過程具有什么重要意義? 答:藥物的合成工藝路線通??捎腥舾蓚€(gè)合成工序組成,每個(gè)合成工序包含 若干個(gè)化學(xué)單元反應(yīng)。對于這些化學(xué)單元反應(yīng)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室水平的工藝研究。 目的 在于優(yōu)化和選擇最佳的工藝條件同時(shí)為生產(chǎn)車間劃分生產(chǎn)崗位做準(zhǔn)備。 3- 4單分子反應(yīng),雙分子反應(yīng),一級反應(yīng),二級反應(yīng)之間的關(guān)系? 答:在某基元反應(yīng)過程中若只有一分子參與反應(yīng)則稱為單分子反應(yīng)。 多數(shù)的 一級反應(yīng)為單分子反應(yīng)。當(dāng)相同或不同的兩分子碰撞時(shí)相互作用而產(chǎn)生的反應(yīng)稱 為雙子反應(yīng),即為二級反應(yīng)。 3-5比較重結(jié)晶的溶解要求與普通反應(yīng)溶劑的異同點(diǎn)? 答:理

13、想的重結(jié)晶溶劑應(yīng)對雜質(zhì)有良好的溶解性,對于待提純的藥物應(yīng)具有 所期望的溶解性。即室溫下微溶,而在該溶劑的沸點(diǎn)時(shí)溶解度較大,其溶解度隨 溫度變化曲線斜率大。無論是反應(yīng)溶劑還是重結(jié)晶溶劑,都要求溶劑具有不活潑 性,即在化學(xué)反應(yīng)或在重結(jié)晶條件下,溶劑應(yīng)是穩(wěn)定而惰性的。 3-6化學(xué)反應(yīng)符合VantHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則具有哪些情況? 答:化學(xué)反應(yīng)不符合 VantHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則的又復(fù)雜反應(yīng),復(fù)雜反應(yīng)又包括可 逆反應(yīng),平行反應(yīng)和聯(lián)系反應(yīng)等。 VantHoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則只適合一些簡單反應(yīng),如 單分子的基元反應(yīng),雙分子反應(yīng)和零級反應(yīng)。 3-7冠醚類屬于哪種催化劑,其最適合哪類反應(yīng)?除此以外,還有哪種催化劑也

14、具有類似的反應(yīng)機(jī)理? 答:冠醚類屬于非離子型相轉(zhuǎn)移催化劑,冠醚具有特殊的絡(luò)合性能,能與堿 金屬形成絡(luò)合物,所有最適合絡(luò)合反應(yīng);非環(huán)多醚類也具有類似的反應(yīng)機(jī)理。 3-8液一液相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)中,為什么溶劑不能與水互溶? 答:在液一液相轉(zhuǎn)移催化系統(tǒng)中,即反應(yīng)底物為液體時(shí),原則上許多有機(jī)溶 劑都可應(yīng)用,但溶劑不與水互溶這一點(diǎn)非常重要,以確保離子不發(fā)生水合作用, 即溶劑化。 3-9什么是反應(yīng)終點(diǎn)?有哪些常用的監(jiān)控方法?各有什么優(yōu)缺點(diǎn)? 答:反應(yīng)終點(diǎn)就是主反應(yīng)生產(chǎn)效率最大時(shí), 及時(shí)停止反應(yīng),防止其他副反應(yīng) 的進(jìn)行;常用的方法有,薄層色譜,氣相色譜和高效液相色譜等,監(jiān)控速度慢, 復(fù)雜,高效,也可用

15、簡易高效的化學(xué)或物理方法,如測定顯色,沉淀,酸堿度, 相對密度,折射率等。但效率不高。 3-10制藥工藝研究中,哪些內(nèi)容必須符合 GMF要求? 答:(1)制藥程度 (2)藥品的穩(wěn)定性 (3)藥品的生物有效性。 3-11原輔料過渡實(shí)驗(yàn)的目的與內(nèi)容是什么? 答:目的是排除原輔材料所含雜質(zhì)的不良影響,以保證研究結(jié)果的正確性。 內(nèi)容是:當(dāng)工藝路線確定后,再進(jìn)一步考察工藝條件時(shí),應(yīng)盡量改用生產(chǎn)上足量 供應(yīng)的原輔材料進(jìn)行過渡實(shí)驗(yàn),考察某些工業(yè)規(guī)格的原輔材料所含雜質(zhì)對反應(yīng)收 率和產(chǎn)品質(zhì)量的影響,制定原輔材料的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn),規(guī)定各種雜質(zhì)的最高允許限度。 3-12哪些反應(yīng)對設(shè)備材質(zhì)有特殊要求?這些特殊要求

16、是什么?如何滿足? 答:多相反應(yīng),催化反應(yīng),間歇反應(yīng)等對設(shè)備材質(zhì)有特殊要求;這些特殊要 求包括:加速反應(yīng),不易腐蝕材料。在實(shí)驗(yàn)研究階段可在玻璃容器加入某種材料, 對于腐蝕性的原輔材料需進(jìn)行對設(shè)備材質(zhì)腐蝕性實(shí)驗(yàn), 為中試放大的選擇設(shè)備材 質(zhì)提供數(shù)據(jù)。 第四章手性制藥技術(shù) 4- 1什么是手性藥物,其構(gòu)型與活性的特點(diǎn)是什么? 答:具有藥理活性的手性化合物就是手性藥物。 ① 兩個(gè)對映體具有相同的藥理作用。 ② 兩個(gè)對映體中的一個(gè)有藥理活性,另一個(gè)則無明顯作用。 ③ 兩個(gè)對映體的藥理作用不同,上市后用于不同的適應(yīng)癥。 ④ 在消旋體中增加一種對映體的比例可調(diào)整臨床療效。 ⑤ 兩個(gè)對映體中

17、的一個(gè)有治療價(jià)值,另一個(gè)則有不良作用。 4- 2如何判別手性藥物的構(gòu)型及其光學(xué)活性 ? 答:一對對映異構(gòu)體等量混合,則混合物沒有光學(xué)活性;如果不等量混合, 則混合物具有光學(xué)活性。 4- 3簡述天然提取法制備手性藥物的一般步驟。 答:①酶法分析 ②酶催化的還原反應(yīng) ③酶催化的氧化反映 ④酶催化的 不對稱合成反應(yīng)⑤酶催化的轉(zhuǎn)氨基化作用 4- 4手性藥物單一對映體的制備方法有哪幾種?分析它們的的優(yōu)缺點(diǎn)及其使用范 圍。 答:①手性源的不對稱反應(yīng)。手性源法合成光學(xué)活性物質(zhì)需要一些光學(xué)純的 手性物質(zhì),它能使無手性或潛手性的化合物部分或全部轉(zhuǎn)變成所需要的立體異構(gòu) 體,這種方法的有點(diǎn)是產(chǎn)品不經(jīng)過

18、拆分而且產(chǎn)率比較高;以易得的光學(xué)純的物質(zhì) (往往是天然產(chǎn)物)作原料,比較經(jīng)濟(jì)。這種方法的優(yōu)缺點(diǎn)是較難獲得很好的手 性誘導(dǎo),克服這一缺陷的方法是雙不對稱誘導(dǎo)法。 4-5化學(xué)拆分外消旋體藥物有幾種方法?分別舉例加以闡述。 答:①酶法拆分 例如R-苯乙胺和S-苯乙胺的拆分 ②選擇性水解使用馬肝酯酶對布洛芬乙酯來拆分洛芬 4-6不對稱化學(xué)合成在手性藥物制備中原理及其應(yīng)用。 答:不對稱合成是利用反應(yīng)劑將潛手性單元轉(zhuǎn)化為手性單元, 使得產(chǎn)生不等 量的立體異構(gòu)體的過程。不對稱合成按照手性基團(tuán)的影響方式和合成方法的發(fā) 展,可以分一下幾大類:手性源法、手性輔助劑法、手性試劑法、不對稱催化合 成法、雙

19、不對稱誘導(dǎo)法等等。 4-7舉例敘述生物酶法制備手性藥物的原理及其應(yīng)用 答:酶催化的不對稱合成反應(yīng) L-天冬氨酸的制備,它是重要的醫(yī)藥原料,甘氨酸對醛的合成反應(yīng)可以在醛縮酶 的催化下發(fā)生,生成的產(chǎn)物B-羥基-a -氨基酸可以作為原料,進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為各 種重要的中間體,如生成a -氨基酸、a -氨基二醇、a -羥基-B -氨基酸等。 原理: HOOC、 1 HOOC \ ^H 天冬氨酸. x COOH HOOC 、NH2 RCHO COOH 醛縮酶 OH COOH nh2 COOH 2 4-8解釋下列個(gè)名詞的含義。 (1) 手性與潛手性 手性:指一個(gè)

20、實(shí)物與其鏡中的影像不能重合的性質(zhì)。 潛手性:當(dāng)一個(gè)非手性分子處于等同地位(對映性)的一對原子或基團(tuán),被另一 個(gè)不同于原有的原子或基團(tuán)取代后, 轉(zhuǎn)化成手性分子而顯示了手性,此時(shí)就把原 來的分子中進(jìn)行取代的一個(gè)中心軸或面稱為潛手性的。 (2) 對映異構(gòu)體與非對應(yīng)異構(gòu)體 對映異構(gòu)體:一對互為鏡像關(guān)系的分子稱為對應(yīng)異構(gòu)體。 非對應(yīng)異構(gòu)體:具有兩個(gè)或多個(gè)手性中心,并且分子相互為鏡像的立體異構(gòu)體稱 為非對應(yīng)異構(gòu)體。 (3) 外消旋體與內(nèi)消旋體 內(nèi)消旋體:分子內(nèi)具有兩個(gè)或?qū)Ω枋中灾行亩瑫r(shí)又有對稱面時(shí), 實(shí)物與鏡像重 合,這樣的化合物稱為內(nèi)消旋體。 外消旋體:兩個(gè)對應(yīng)異構(gòu)體以1: 1的比例組

21、成的混合物,旋光性相互抵消,因 此這種混合物沒有旋光性,稱為外消旋體。 (4) 對映體過量與非對映體過量 對映體過量:指在兩個(gè)對映體的混合物中,其中一個(gè)對映體相對于另一個(gè)而過量 的百分?jǐn)?shù),表征對映體的光學(xué)純度。 非對映體過量:指在兩個(gè)非對映體的混合物中,其中一個(gè)非對映體相對于另一個(gè) 而過量的百分?jǐn)?shù),表征非對映體的光學(xué)純度。 22 4-9判斷下列藥物分子的構(gòu)型(R和S表示) COOH H CH 3 nh2 CH Cl H C 2 H 5 COOH OH H H3C Cl Br CH 2OH OH o y OH CH 3CH CH H C

22、H 4-10、 H CH 3 具有光學(xué)性 費(fèi)歇爾投影式 HOOC HOOC CH 3 H CH3 (S) (S) H HOOC HO COOH COOH (R) (R) 具有光學(xué)性 OH (S) (R) 不具有光學(xué)性 (S) (R) 不具有光學(xué)性 判斷下列化合物哪些具有光學(xué)活性,并用 R,S標(biāo)記。 4-11、以下兩個(gè)藥物分子是一對對映異構(gòu)體嗎? CH 3 H CH 3NH 不是對映異構(gòu)體,不成鏡像關(guān)系。 第五章氯霉素生產(chǎn)工藝 5- 1、氯霉素有幾個(gè)手性中心,如何進(jìn)行

23、工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇? 需解 答:氯霉素有兩個(gè)相連的手性中心, 在進(jìn)行工藝路線的設(shè)計(jì)與選擇時(shí), 決氯霉素立體構(gòu)型問題 5- 2、工業(yè)上氯霉素采用哪幾種合成路線?各單元步驟的原理是什么?關(guān)鍵操作 控制是什么? 答:工業(yè)上氯霉素采用具有苯乙基結(jié)構(gòu)的化合物原料的合成路線; 原理:⑴ 3 V2O5 。2 O (CH3COO) 2 CH3OONa CH2NHCOCH3 HCHO O nhcoch3 八cH 1 X O2N^^ ch2oh 2OH + H H O H OH 光學(xué) CH2OH 「 H2N O2N

24、 1R,2R / H Cl2CHCO2CH3 拆分 / o2n OH 2 O2 (CH3)2CHOH [(CH3)2CHO]3Al CH2OH HN H Cl Y O Cl OH 5- 3、對硝其一a —溴代苯乙酮的制備中水含量有何影響?為什么? 答:水分存在時(shí)與溴化氫反應(yīng),誘導(dǎo)其延長或基本不起反應(yīng),因此對硝基苯 乙酮溴代反應(yīng)時(shí),水分存在不利于反應(yīng),必段嚴(yán)格控制溶劑的水份。 5- 4、氯霉素生產(chǎn)工藝中,主要的副產(chǎn)物有哪些?鄰硝基乙苯如何處理? 答:主要有鄰硝基乙苯,L—( + )—氨基—1, 3—丙二醇,禾U用鄰硝基乙 苯生產(chǎn)除草劑一一殺草銨,

25、工藝路線如下: Br H3C CH3 K2CO3 CH 3 H3C 第七章半合成抗生素生產(chǎn)工藝 7-1、半合成頭抱菌素主要結(jié)構(gòu)改造的位置?化學(xué)?;ê臀⑸锩铬;饔惺?么優(yōu)缺點(diǎn)? 答:可何改造的部位有四個(gè),即 7-酰氨基部分,7-氫原子,環(huán)中的硫原 子和3-位取代基;采用化學(xué)?;;哂袑傩詮?qiáng),副反就少,反應(yīng)條件溫 和,產(chǎn)品純度高等優(yōu)點(diǎn)。 7-2、7-ADCAt幾條生產(chǎn)路線?有哪些不同? 答:有兩條,用頭抱菌素C為原料通過兩種方法-酶水解法和化學(xué)裂解法得 到7-ACA然后再脫乙?;憧傻玫?7-ADCA 酶水解法難度大,應(yīng)用有一定局限性。而化學(xué)裂解法雖然操作

26、較為復(fù)雜, 對生產(chǎn) 設(shè)備要求高,但工藝較為穩(wěn)定和成熟。 7-3、在半合成制備頭抱菌素過程中,哪些步驟采用化學(xué)合成?哪些步驟采用生 物合成? 答:在化學(xué)?;肪€中,7位的酰化和3位的取代采用化學(xué)合成。在酶化法 生產(chǎn)路線中,酶進(jìn)行水解,采用生物合成。 7-4、苯甘氨酰氯與7-ADCA綜合法中加入對甲苯磺酸的作用? 答:加入對甲苯硝酸的作用是7-ADCA酯從反應(yīng)系中分離出來。 7—5微生物酶?;ㄉa(chǎn)頭抱氨芐是否可以工業(yè)化? 答:可以工業(yè)化,酶?;▽傩詮?qiáng),副反應(yīng)少,反應(yīng)條件溫和,產(chǎn)品純度 高,隨著酶活力與工藝的改進(jìn),酶?;▽⑦M(jìn)一步發(fā)展并逐步工業(yè)化。 第八章甾體激素生產(chǎn)工藝 8-

27、1路線1與路線2有哪些不同? 答:路線2可以防止路線1使用的Ni,H2O2等易燃易爆的化學(xué)試劑,并且各 步的收率均十分理想。 工藝路線1:由環(huán)氧黃體酮先上溴開環(huán),氫解除溴,上碘置換得醋酸化合物 S, 再經(jīng)梨頭霉菌氧化直接引入 C-11位上B -羥基得氫化可的松。 工藝路線2:由黑根霉菌先在C-11位上引入A-羥基后,經(jīng)用鉻酐,鉻酸氧化(-1 ) 位, a-羥基為酮基,再上溴開環(huán),用Raney溴消除溴上碘置換得醋酸可的松,成 縮氨脲保護(hù)C-11, C-20位上酮基,用鉀硼氫還原 C-11位上酮基使成為b-羥基; 脫去C-11, C-20位上保護(hù)基和水解C-21位上乙?;傻脷浠傻乃?。

28、 8-2在制備氫化可的松過程中,哪些步驟采用化學(xué)合成,哪些為生物法? 答:化學(xué)合成:(5, 16 —孕甾二烯一3B-20二酮一3—醋酸酯的制備 (2) 16a— 17a—環(huán)氧黃體酮的制備 (3) 17a —羥基黃體酮的制備 (4) △孕甾烯一17a, 21— 21二醇一3, ,2 —二酮醋酸酯的制備 生物法:最后一步(5)最終產(chǎn)物氫化可的松的制備 8—3制備氫化可的松哪步采用oppe naner氧化反應(yīng),機(jī)理是什么? 答第二步制備環(huán)氧黃體酮時(shí)采用 oppenaner氧化反應(yīng);機(jī)理:環(huán)氧化物上 的醇羥基易被氧化為酮,具有很強(qiáng)的專一性。 8-4制備制備17a—羥基黃體酮時(shí),氫解除溴

29、為什么要加入吡啶? 答:除盡溶液中的溴,反應(yīng)液顯酸性,而吡啶顯堿性,中和。 8-5制備氫化可的松中可能產(chǎn)生“三廢”是什么? 答:溴化氫,Ni ,H2O等易燃易爆化學(xué)試劑 第十章微生物發(fā)酵制藥工藝 10-1微生物發(fā)酵的過程可分為幾個(gè)時(shí)期,各有何特征? 答:分為三個(gè)時(shí)期:一:菌體生長期 菌體生長期也稱為發(fā)酵前期,是指從接種菌種至菌體達(dá)到一定臨界濃度的時(shí)間, 包括延滯期,對數(shù)生長期呵減速期,菌體的主要代謝是進(jìn)行碳源,氮源等分解代 謝,培養(yǎng)基質(zhì)不斷被消耗,濃度降低,而菌體不斷地生長和繁殖,濃度增加,溶 氧量不斷下降,在菌體臨界值時(shí),溶解氧濃度降到最低。 二產(chǎn)物合成期 產(chǎn)物合成期也稱為

30、產(chǎn)物分泌期或發(fā)酵中期, 主要進(jìn)行代謝產(chǎn)物或目標(biāo)產(chǎn)物的生物 合成,產(chǎn)物量逐漸增加,生產(chǎn)速率加快,直至達(dá)最大高峰,隨后合成能力衰退。 呼吸強(qiáng)度無明顯變化,菌體在增重,但不增加數(shù)目。 三菌體自溶期 菌體自溶期也稱發(fā)酵后期,菌體衰老,細(xì)胞開始自溶,氨基氮含量增加, PH上 升,產(chǎn)物合成能力衰退,生產(chǎn)速率減慢。發(fā)酵必須結(jié)束,否則產(chǎn)物被破壞,同時(shí) 菌體自溶給過濾和提取帶來困難。 10-2微生物生長,基質(zhì)消耗和產(chǎn)物生成的動(dòng)力學(xué)如何計(jì)算,分析其影響因素? 答:微生物生長動(dòng)力學(xué):單位時(shí)間內(nèi)菌體濃度或質(zhì)量X的變話,比生產(chǎn)速率 u是生產(chǎn)速率的標(biāo)準(zhǔn)化,反映了菌體活力的大小 。 R=dx/dt u=dx/x

31、dt 2質(zhì)消耗速率,qs比消耗速率。S基質(zhì)濃度 3物生成動(dòng)力學(xué) 產(chǎn)物生成速率rp和速率qp分別為: Rp+dp/dt=Yp.dx/dt=YpuX;qp=uYp P為產(chǎn)物生成量;Yp為產(chǎn)物生成的得率系數(shù)。 10-3微生物生長與生長之間的關(guān)系模型有集中?與過程控制的關(guān)系是什么? 答:有三種: 1、 長與生產(chǎn)偶聯(lián)型。 生長與是為你歌唱偶聯(lián)型是微生物生長與產(chǎn)物生長直接關(guān)聯(lián), 生長期與生產(chǎn)期是 一致的。微生物生長、基質(zhì)消耗、鄰里公園利用和產(chǎn)物生成動(dòng)力學(xué)曲線幾乎平行, 變化趨勢同步,度有最大值,出現(xiàn)的時(shí)間接近,菌體生長期和產(chǎn)物形成不是分開 的,產(chǎn)物往往是初級代謝的直接產(chǎn)物。 2、 生長

32、與生產(chǎn)班歐聯(lián)型。 生長與生產(chǎn)偶聯(lián)型介于偶聯(lián)和非偶聯(lián)模型之間,產(chǎn)物生成與基質(zhì)消耗、能量利用 之間存在間接關(guān)系。產(chǎn)物來自于能量代謝所用的基質(zhì),但是在次級代謝與初級代 謝是分開的在菌體生長期產(chǎn)物內(nèi)基本無產(chǎn)物生長, 在生長的中后期長成大量的產(chǎn) 物而進(jìn)入產(chǎn)物形成期。 3、 生長與生產(chǎn)非偶聯(lián)型是指微生物生長期為獨(dú)立的兩個(gè)階段,先形成基質(zhì)消耗 和菌體生長高峰,此時(shí)幾乎沒有或很少有產(chǎn)物生成 ;難后進(jìn)入菌體生長靜止期, 而產(chǎn)物大量生成,并出現(xiàn)產(chǎn)物高峰期,產(chǎn)物來自于中間代謝途徑,而不是分解代 謝過程,初級代謝與產(chǎn)物形成是完全分開的。 10-4生產(chǎn)菌種選育方法有哪些?各有何優(yōu)缺點(diǎn)?如何選擇應(yīng)用? 答:1、

33、自然分離。 此法選育步驟復(fù)雜需用高精度的儀器。純化不高。 2、 自然選育。簡單易行,可達(dá)到純化菌種,防止退化,穩(wěn)定生產(chǎn)水平和提高產(chǎn) 物量的目的,但效率低,增產(chǎn)幅度不會(huì)很大。 3、 誘變育種。誘變育種是人為為創(chuàng)造條件,使菌種發(fā)生變異,從中篩選優(yōu)良個(gè) 體,淘汰劣質(zhì)個(gè)體,是當(dāng)前菌種選育的一種主要方法。 其特點(diǎn)是速度大、收效 大,方法相對簡單,但缺乏定向性,要配合大規(guī)模的篩選工作。 4、 雜交育種。雜交育種是兩種不同基因型的菌種通過結(jié)合或原生質(zhì)體融合使遺 傳物質(zhì)重新組合,再從中分離和篩選具有新個(gè)體狀的菌株,帶有丁香育種的性質(zhì)。 5、 基因工程技術(shù)育種 基因工程技術(shù)育種在傳統(tǒng)抗生素、氨基酸

34、、維生素發(fā)酵的育種中具有重要意義, 采用基因工廠技術(shù),過量表達(dá)或抑制表達(dá)某一個(gè)或一組基因,調(diào)控代謝過程,事 先目標(biāo)產(chǎn)物的高效表達(dá)。一般希望挖元基因整合到染色體中,以便穩(wěn)定遺傳。 &基因組技術(shù) 基因組技術(shù)可改變以前的突變育種的時(shí)間長, 改良速度慢等缺點(diǎn),能在短時(shí)間內(nèi) 獲得理想的結(jié)果,基因組的關(guān)鍵是在起始突變提的選擇, 遺傳重組的效率,選擇 方法的靈敏性。 10-5菌種保藏的原理是什么?有哪些主要方法,各有何優(yōu)缺點(diǎn)? 答:菌種的保存原理是使其代謝處于不活躍狀態(tài), 即生長繁殖受抑制的休眠 狀態(tài),可保持原有特性,延長生命時(shí)限。 保存方法: ① 斜面低溫保存:該方法的有點(diǎn)是操作簡單,試用方

35、便,缺點(diǎn)是保存時(shí)間短, 容易發(fā)生變異。 ② 液體石蠟密封保存:石蠟封存,可減少水分蒸發(fā)并隔絕了氧氣,增加了保存 時(shí)間。 ③ 砂土保存:該方法適宜形成抱子或芽抱的菌種,不適用于只有菌絲的真菌和 無芽抱的細(xì)菌和酵母菌保存。砂土起保存載體的作用,硅膠、濾紙瓷珠等也 可用于保存。 ④ 了你懂干燥保存:該法能很好的保持細(xì)胞的完整性而不受波壞,冷凍干燥保 存時(shí)間長,主要用于保存各種細(xì)菌、酵母、霉菌及個(gè)別病毒,對動(dòng)物細(xì)胞的 保存效果不好,不適于原蟲的保存。 ⑤ 液氮保存:該法是目前最可靠的一種長期保存方法,可用于細(xì)菌、酵母和體 外培育動(dòng)物細(xì)胞,也是長期保存種植的主要方法。 10-6微生物發(fā)酵培育

36、養(yǎng)基組成成分有哪些,有何作用? 答:①碳源:碳源是構(gòu)成微生物細(xì)胞和代謝產(chǎn)物中碳素的營養(yǎng)物質(zhì) ② 氮源:氮源是構(gòu)成微生物細(xì)胞和代謝產(chǎn)物中氮素的營養(yǎng)物質(zhì)。 ③ 無機(jī)鹽:無機(jī)鹽包括大量元素和微量元素,是生理活性物質(zhì)的組成成分或具有 生理調(diào)節(jié)作用,一般低濃度起促進(jìn)作用,高濃度其抑制作用。 ④ 水:水是生物細(xì)胞的主要成分,營養(yǎng)傳遞的介質(zhì)。良好道題,調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的 環(huán)境溫度。 ⑤ 生長因子:生長因子是指微生物生長不可或缺的微量有機(jī)物, 包括氨基酸、維 生素、核苷酸、脂肪酸等。一般天然成分中含有,無需添加,但對于營養(yǎng)缺陷型 (氨基酸、核苷酸菌株),必須添加。 ⑥ 前體與促進(jìn)劑:前體明顯提高產(chǎn)品產(chǎn)

37、量和質(zhì)量,一定條件下還能控制菌體合 成代謝產(chǎn)物的方向,但具有獨(dú)行。促進(jìn)劑能促進(jìn)產(chǎn)物生成,提高產(chǎn)量。 ⑦ 消沫劑:消沫劑的作用是消除泡沫,防止逃液和染菌。 10-7如何研制生產(chǎn)用發(fā)酵培養(yǎng)基? 答:發(fā)酵培養(yǎng)基的配置應(yīng)進(jìn)行如下步驟: ㈠一般原則:①生物學(xué)原則②工藝原則③低成本原則④搞笑經(jīng)濟(jì)原則 ㈡培養(yǎng)基 的設(shè)計(jì)基本思路: ① 確立起始培 養(yǎng)基 ② 單因素實(shí)驗(yàn),確定最適宜的培養(yǎng)基成分 ③ 多因素實(shí)驗(yàn),進(jìn)行各組分之間濃度優(yōu)化和最佳配比 ④ 放大實(shí)驗(yàn) ⑤ 確定最終培 養(yǎng)基 ㈢理論計(jì)算與定量配制 微生物生長和生產(chǎn)可用一下列表達(dá)式表示: 碳源+氮源+其他營養(yǎng)物質(zhì)一細(xì)胞+產(chǎn)物+CO2+

38、H2O+物熱 如果能進(jìn)行定量表達(dá),就可計(jì)算得到一定細(xì)胞生物量所需最小的營養(yǎng)物質(zhì), 如果 已知生物量與產(chǎn)物之間的特殊表達(dá)關(guān)系,就可以計(jì)算獲得一定產(chǎn)量的最小底物濃 度??蓞⒖嘉⑸锏幕瘜W(xué)組成,初步計(jì)算培養(yǎng)基配方。 10-8空氣過濾滅菌的原理及其工藝過程是什么?分析影響滅菌效率的主要因素。 答:原理:空氣通過過濾介質(zhì)時(shí),顆粒在離心場蟬聲沉降,同時(shí)慣性碰撞蟬 聲摩擦黏附,顆粒的布朗運(yùn)動(dòng)使威力之間相互集聚成大顆粒, 顆粒接觸介質(zhì)表面, 直接被截留。氣流速度越大,截留效果越好。 工藝過程: ① 提高空氣的潔凈度 ② 出去空氣中油和水 ③ 獲得無菌空氣 主要因素:空氣預(yù)處理,油水分離、空氣

39、過濾介質(zhì)與設(shè)備。 10-9比較分析培養(yǎng)基的簡寫和連續(xù)滅菌工藝的優(yōu)缺點(diǎn)及操作要點(diǎn)。 答:間歇滅菌的特點(diǎn)是不需要其他的附屬設(shè)備,操作漸變,國內(nèi)外常用。缺 點(diǎn)是加熱和冷卻時(shí)間較長,營養(yǎng)成分有一定損失,罐利用低,為中小型生產(chǎn)企業(yè) 采用、操作要點(diǎn)主要在滅菌過程的保溫階段。 連續(xù)滅菌的有點(diǎn)是采用高溫快速滅菌工藝,營養(yǎng)成分破壞的少;熱能利用合理, 易于自動(dòng)化控制。缺點(diǎn)是發(fā)酵罐利用率低,怎加了連續(xù)滅菌滅菌設(shè)備及操作環(huán)節(jié), 增加染菌概率;對壓力要求高,不適合黏度大或形物含量高的培養(yǎng)基滅菌。 10-10比較各種發(fā)酵操作方式的異同點(diǎn),如何選擇應(yīng)用? 答:(1)分批式操作:分批式操作又稱間歇示操作,是指把菌

40、體和培養(yǎng)液一 次裝入發(fā)酵罐,在最佳條件下進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)。有點(diǎn)是操作簡單期短,污染機(jī)會(huì)少, 產(chǎn)品質(zhì)量容易控制。 (2) 流加式操作:流加式操作又稱補(bǔ)料-分批式操作,是指在分批式操作起初上, 連續(xù)不斷補(bǔ)充新培養(yǎng)基,但不取出培養(yǎng)液,該方法的有點(diǎn)是解除了底物抑制, 產(chǎn) 物的反饋抑制和葡萄糖效應(yīng),可用于理論研究。 (3) 半連續(xù)性操作 半連續(xù)性操作又稱反復(fù)分批式操作或換液培養(yǎng),是指菌體 和培養(yǎng)液一起裝入發(fā)酵罐,在菌體成長過程中,每隔一定時(shí)間,去除部分發(fā)酵培 養(yǎng)物,同時(shí)在一定時(shí)間內(nèi)補(bǔ)充同等數(shù)量的新培養(yǎng)基; 半連續(xù)性操作是抗生素生產(chǎn) 的主要方式,缺點(diǎn)是失去了部分生長旺盛的菌體和一些前體, 發(fā)生非生產(chǎn)菌

41、突變。 (4) 連續(xù)性操作 連續(xù)性操作是指菌體與培養(yǎng)液一起裝入發(fā)酵罐,在菌體培 養(yǎng)過程中,不斷補(bǔ)充新培養(yǎng)基,同時(shí)取出包括培養(yǎng)液和菌體在內(nèi)的發(fā)酵液, 發(fā)酵 體積和菌體濃度等不變,使菌體處于恒定狀態(tài),促進(jìn)了菌體的生長和產(chǎn)物的積累。 它的優(yōu)點(diǎn)是所需設(shè)備和投資少;提高產(chǎn)率和效率,產(chǎn)量穩(wěn)定性優(yōu)越,缺點(diǎn)是雜菌 污染機(jī)會(huì)增多,菌體易發(fā)生變異和退化,有毒代謝產(chǎn)物積累等。 10-11發(fā)酵過程污染的原因及其控制途徑有哪些? 答:原因:主要有種子污染,設(shè)備機(jī)器附件滲漏,培養(yǎng)基滅菌不徹底,空氣 帶菌,技術(shù)管理不善等幾方面。 控制途徑:(1)培養(yǎng)基滅菌不徹底的控制途徑:保證滅菌所需的蒸汽壓力,用量 和時(shí)間,開

42、溫時(shí)間不宜太快,要適當(dāng),滅菌時(shí)進(jìn)氣和排氣閥們開啟要緩慢。 (2) 空氣帶菌的控制途徑:通過定期檢查管件,跟換過濾介質(zhì)和加強(qiáng)檢修來解 決。 (3) 設(shè)備及其附件滲漏的控制途徑:要建立并執(zhí)行完善的管理制度,操作制度 與規(guī)程,加強(qiáng)技術(shù)設(shè)備管理,定期檢修和維護(hù)發(fā)酵設(shè)備及各個(gè)環(huán)節(jié), 杜絕雜菌污 染。 (4) 噬菌體的污染及控制途徑:對于污染噬菌體的發(fā)酵液,不能隨意排放,必 須徹底高壓滅菌后,在排放,同時(shí)對生產(chǎn)進(jìn)行消毒,定期對生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境進(jìn)行化 學(xué)消毒,改善環(huán)境衛(wèi)生,嚴(yán)謹(jǐn)排放活菌體。 10-12發(fā)酵過程中溫度和攪拌有何影響,如何控制? 答:發(fā)酵溫度對菌體生長的影響存在一個(gè)最適溫度范圍和最佳溫度

43、點(diǎn), 溫度 對呼吸代謝強(qiáng)度,物質(zhì)代謝方向,產(chǎn)物合成速率等等影響是不一致的, 溫度還影 響產(chǎn)物的穩(wěn)定性。攪拌時(shí)影響溫度的一個(gè)因素,攪拌可以達(dá)到散熱的效果,平衡 溫度。 發(fā)酵溫度的控制:發(fā)酵溫度采取反饋開關(guān)控制策略,當(dāng)發(fā)酵溫度低于設(shè)定值時(shí), 冷水閥關(guān)閉,蒸汽或熱水閥打開。當(dāng)發(fā)酵溫度高于設(shè)定值時(shí),蒸汽或熱水閥關(guān)閉, 冷水閥打開。 10-13發(fā)酵過程中PH和溶解氧有何影響,控制策略有哪些?為什么? 答:發(fā)酵PH的影響及其控制:PH對微生物生長的影響很明顯,PH不當(dāng),將 嚴(yán)重影響菌體生長和產(chǎn)物合成。由于細(xì)胞膜的選擇透過性,培養(yǎng)環(huán)境中 PH的變 化雖然不會(huì)引起細(xì)胞內(nèi)同等的變化,但必然引起細(xì)胞內(nèi) PH

44、的同方向變化。 PH的控制:(1)培養(yǎng)基方案考慮;(2)酸堿調(diào)節(jié);(3)補(bǔ)料流加;(4)提高通 氣量 溶解氧的影響與控制:氧是細(xì)胞呼吸的底物,氧濃度的變化對細(xì)胞影響很大也反 映了設(shè)備的性能 溶解氧控制:(1)增加氧推動(dòng)力;(2)控制攪拌;(3)增加傳氧中間介質(zhì);(4) 控制菌體濃度;(5)綜合控制 10-14分析發(fā)酵中泡沫形成的原因及其對發(fā)酵的影響,提出消沫措施和方式 答:在發(fā)酵過程中,由于培養(yǎng)基中存在蛋白質(zhì)類,糖類等發(fā)泡性物質(zhì),在通 氣條件下,容易形成泡沫。微生物代謝過程也會(huì)產(chǎn)生一些物質(zhì),引起發(fā)泡。除了 培養(yǎng)基成分外,其他發(fā)泡的因素包括通氣攪拌強(qiáng)度, 滅菌條件等,快速攪拌會(huì)引

45、起很多泡沫,滅菌體積太大或不徹底也容易引起發(fā)泡。發(fā)泡對發(fā)酵帶來諸多不利, 減少裝料量,降低氧傳遞。過多泡沫造成大量逃液,從排氣管線逃出增加了污染 的概率,甚至使攪拌無法進(jìn)行,泡沫使菌體呼吸受阻,代謝異?;蜃匀?。 泡沫控制:(1)機(jī)械消沫;(2)化學(xué)消沫;(3)分散劑 10-15微生物發(fā)酵制藥的基本過程是什么?各階段的主要任務(wù)是什么 ? 答:(1)身材菌種選育與保存階段 采用各種選育技術(shù),獲得高產(chǎn),性能穩(wěn) 定,容易培養(yǎng)的優(yōu)良菌種,并進(jìn)行有效的妥善保藏,為生產(chǎn)提供源泉。 (2) 發(fā)酵階段 發(fā)酵階段包括生產(chǎn)菌活化,種子制備,發(fā)酵培養(yǎng),是生物加工 過程控制 (3) 分離純化階段 分離純化階段

46、包括發(fā)酵液預(yù)處理與過濾, 分離提取,精制, 成品檢驗(yàn),包裝出廠檢驗(yàn),是生物分離過程控制。 10-16如何確定發(fā)酵終點(diǎn)?如何實(shí)現(xiàn)發(fā)酵過程的最優(yōu)化控制? 答:發(fā)酵重點(diǎn)是結(jié)束發(fā)酵的時(shí)間,控制發(fā)酵終點(diǎn)的一般原則是高產(chǎn)量, 低成 本,可計(jì)算相關(guān)的參數(shù),如發(fā)酵率,單位發(fā)酵液體積,單位發(fā)酵時(shí)間內(nèi)的產(chǎn)量, 發(fā)酵轉(zhuǎn)化率或得率,單位發(fā)酵底物生產(chǎn)的生產(chǎn)量,發(fā)酵系數(shù),單位發(fā)酵罐體積, 單位發(fā)酵周期內(nèi)的產(chǎn)量。 最優(yōu)化控制:(1)經(jīng)濟(jì)因素;(2)下游工序;(3)其他因素 第十一章抗生素發(fā)酵生產(chǎn)工藝 11-1,目前抗生素生產(chǎn)工藝有幾種?從技術(shù)革新角度,探討未來抗生素生產(chǎn)工藝 發(fā)展方向。 答:目前抗生素生產(chǎn)工藝有

47、3條途徑。第一條途徑是微生物發(fā)酵生產(chǎn)工藝, 即生物合成途徑。目前大多數(shù)抗生素品種采用發(fā)酵生產(chǎn)工藝,其特點(diǎn)是成本較低, 周期較長。第二條途徑是化學(xué)全合成生產(chǎn)工藝,結(jié)構(gòu)相對簡單得抗生素可采用此 途徑,如氯霉素和磷霉素。第三條途徑是半合成生產(chǎn)工藝,利用化學(xué)方法修飾改 良生物合成的抗生素?cái)U(kuò)大抗生素,提高療效和降低毒副作用等,獲得新抗生素。 11-2,抗生素發(fā)酵生產(chǎn)工藝的共性技術(shù)需求是什么?有什么特點(diǎn)? 答:發(fā)酵過程普遍流加一種碳源,氮源,如葡萄糖和硫酸銨,ph值通過流加 氨水進(jìn)行調(diào)節(jié),很多抗生素在發(fā)酵中后期流入前體, 對提高產(chǎn)量非常有益??股?素發(fā)酵絕大多數(shù)為好氧培養(yǎng),必須連續(xù)通入大量無菌空氣。全

48、過程大功率攪拌。 發(fā)酵液得預(yù)處手里,一般加絮凝劑沉淀蛋白,過濾去除菌絲體發(fā)酵濾液的提取常 用溶劑萃取法,離子交換樹脂法,沉淀法,吸附法等提純濃縮,然后結(jié)晶干燥得 純品。 11-3,青霉素發(fā)酵工藝的建立對抗生素工業(yè)有什么意義? 答:青霉素是發(fā)現(xiàn)最早,最卓越的一種 B-內(nèi)酰胺類抗生素,它是抗生素工 業(yè)的首要產(chǎn)品,青霉素是各種半合成抗生素的原料。青霉素的缺點(diǎn)是對酸不穩(wěn)定, 不能口服,排泄快,對革蘭陰性菌無效。青霉素經(jīng)過擴(kuò)環(huán)后,形成頭抱菌素母核, 成為半合成頭抱菌素的原料。 11-4,如何根據(jù)青霉素生產(chǎn)菌特性進(jìn)行發(fā)酵過程控制? 答:青霉素在深層培養(yǎng)條件下,經(jīng)歷7個(gè)不同的時(shí)期,每個(gè)時(shí)期有其菌體形

49、 態(tài)特性,在規(guī)定時(shí)間取樣,通過顯鏡檢查這些形態(tài)變化,用于工程控制。 第一期,分生抱子萌發(fā),形成芽管,原生質(zhì)未分化,具有小泡。 第二期,菌絲繁殖,原生質(zhì)體具有嗜堿性,類脂肪小顆粒。 第三期,形成脂肪包含體,積累儲蓄物,沒有空洞,嗜堿性很強(qiáng)。 第四期,脂肪包含體形成小滴并減少,中小空泡,原生質(zhì)體嗜堿性減弱,開始 產(chǎn)生抗生素。 第五期,形成大空泡,有中性染色大顆粒,菌絲呈桶狀。脂肪包含體消失,青 霉素產(chǎn)量提高。 第六期,出現(xiàn)個(gè)別自溶細(xì)胞,細(xì)胞內(nèi)無顆粒,仍然桶狀,釋放游離氨,ph上升。 第七期,菌絲完全自溶,僅有空細(xì)胞壁。 一到四期為菌絲生長期,三期的菌體適宜為種子。四到五期為生產(chǎn)期,生

50、產(chǎn)能力 最強(qiáng),通過工藝措施,延長此期,獲得高產(chǎn)。在第六期到來之前發(fā)束發(fā)酵。 11-5,青霉素發(fā)酵生產(chǎn)工藝過程是什么?發(fā)酵控制原理及其關(guān)鍵控制點(diǎn)是什么? 答:發(fā)酵工藝過程,1.生產(chǎn)抱子的制備。2.種子罐培養(yǎng)工藝。3.發(fā)酵罐培養(yǎng) 工藝 控制原理,發(fā)酵過程需連續(xù)流加葡萄糖,硫酸銨以及前提物質(zhì)苯乙酸鹽,補(bǔ)糖率 是最關(guān)鍵的控制指標(biāo),不同時(shí)期分段控制。在青霉素的生產(chǎn)中,及時(shí)調(diào)節(jié)各個(gè)因 素減少對產(chǎn)量的影響,如培養(yǎng)基,補(bǔ)充碳源,氮源,無機(jī)鹽流加控制,添加前體 等;控制適宜的溫度和ph,菌體濃度。最后要注意消沫,影響呼吸代謝。 11-6,比較分析鏈霉素,紅霉素,四環(huán)素發(fā)酵工藝控制的異同及其原理。 答:

51、鏈霉素的發(fā)酵工藝過程;1.生產(chǎn)菌種特性 2.種子制備3.發(fā)酵培養(yǎng) 鏈霉素高度好氧,對溫度敏感,鏈霉菌菌絲過長的最適 ph為6.5-7.0,鏈霉素的 發(fā)酵周期約7-8d,必須補(bǔ)料葡萄糖,硫酸銨和氨水,提高發(fā)酵產(chǎn)量。 紅霉素;1.紅霉素生產(chǎn)菌體 2.種子制備 3.發(fā)酵培養(yǎng) 紅霉素生產(chǎn)菌對溫度敏感,最適 ph為6.7-6.9,發(fā)酵周期約150-160h,必須中 間補(bǔ)料。還原糖控制在1.2 % -1.6 %,每隔6h加入葡萄糖。及時(shí)補(bǔ)充氮源。 四環(huán)素;1.生產(chǎn)菌體 2. 種子制備 3. 發(fā)酵培養(yǎng)工藝 溫度對四環(huán)素的生產(chǎn)產(chǎn)量影響和改變生物合成途徑的影響較大,菌體生長最適 ph為6.2-6.8,而四環(huán)素合成最適ph為5.8-6.0,發(fā)酵過程對溶解氧敏感,應(yīng) 該采取措施,增加溶解氧水平。 23

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