中藥新藥制備工藝研究

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,*,*,中藥新藥制備工藝研究,制備工藝是中藥新藥研究的一個(gè)重要環(huán)節(jié)，包括提取、純化工藝和制劑工藝兩部分。,新藥的研究在處方?jīng)Q定以后，首先要進(jìn)行與質(zhì)量研究相結(jié)合的制備工藝研究，在得到穩(wěn)定的工藝以后，才能制備出質(zhì)量穩(wěn)定、能充分發(fā)揮療效的樣品，以保證在新藥的藥理、毒理、臨床及穩(wěn)定性研究中獲得可靠的結(jié)果。,工藝不合理，會(huì)影響新藥的療效，工藝不穩(wěn)定，會(huì)影響各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，工藝不成熟，會(huì)影響新藥的正式投產(chǎn)。,第一節(jié) 概述,一、,常用的術(shù)語(yǔ)與定義,藥物：,凡用于治療、預(yù)防及診斷疾病的物質(zhì)總稱為藥物，包括原料藥（藥材）和藥

2、品。一般可分為天然藥物和人工合成藥物。,藥品：,由原料藥物經(jīng)加工制成的具有一定劑型，可直接應(yīng)用的成品。,劑型：根據(jù)藥物的性質(zhì)、用藥目的和給藥途徑，將原料藥加工制成適合于醫(yī)療或預(yù)防應(yīng)用的形式，稱藥物劑型，簡(jiǎn)稱劑型。劑型是藥物各種應(yīng)用形式的統(tǒng)稱，如湯劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑等。,制劑：,根據(jù)藥典、部頒標(biāo)準(zhǔn)或其他規(guī)定的處方，將原料藥物加工制成具有一定規(guī)格的藥物制品，稱為制劑。制劑一般指某一個(gè)具體的品種，如芩連丸、復(fù)方丹參滴丸、五苓散、小兒清肺口服液、雙黃連粉針劑等。,中成藥：,指以中藥材為原料，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，按經(jīng)藥政部門(mén)批準(zhǔn)的處方和制法大量生產(chǎn)，有特有名稱并標(biāo)明功能主治、用法用量和規(guī)格，可經(jīng)醫(yī)

3、生診治后處方配給，也可由患者直接自行購(gòu)用的藥品。,處方：,處方是醫(yī)療和藥劑配制的重要書(shū)面文件。醫(yī)師對(duì)患者治病用藥或制備任何藥劑的書(shū)面文件，均可稱為處方。處方包括法定處方、協(xié)定處方、醫(yī)師處方、單方、驗(yàn)方和秘方以及經(jīng)方與古方等種類(lèi)。,二、制備工藝研究的重要性,1,、制劑是聯(lián)結(jié)中醫(yī)藥之橋梁,通過(guò)制劑加工可以達(dá)到以下目的：,可以有目的地提取某類(lèi)有效成份，除去無(wú)效或有毒副作用成份，提高療效，降低副作用；,降低用藥劑量；,控制藥物釋放速度和釋放量。,制劑加工將有效的方藥變成具特殊形態(tài)和內(nèi)涵的藥品供臨床使用，實(shí)現(xiàn)醫(yī)生臨床治病的目的，所以說(shuō)中藥制劑是聯(lián)結(jié)中醫(yī)和中藥之橋梁。,2,、制備工藝研究是中藥新藥研究的基

4、礎(chǔ)和目的,(1),中藥新藥研制過(guò)程中，藥效、毒理、臨床研究都要求有質(zhì)量可控、穩(wěn)定的樣品。制備工藝研究是提供穩(wěn)定樣品的技術(shù)基礎(chǔ)。,(2),制備工藝研究是工業(yè)化生產(chǎn)的需要。,3,、制劑研究是中成藥行業(yè)產(chǎn)生社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益的保證,中成藥行業(yè)能否為社會(huì)提供更多療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、安全無(wú)害、使用方便的藥品，以保證人民群眾的身體健康，很大程度上依賴制劑研究的速度與水平。,第二節(jié) 制備工藝研究的特點(diǎn)、原則和一般程序,一、制備工藝研究的特點(diǎn),制備工藝研究的最終目標(biāo)是得到一個(gè)安全、有效、穩(wěn)定、可控并具一定商品性的產(chǎn)品，而影響制備工藝及其最終產(chǎn)品質(zhì)量的因素多而復(fù)雜，包括處方組成、原料質(zhì)量、提取、純化工藝、濃縮、

5、干燥技術(shù)、劑型、輔料、制劑工藝等，考核一個(gè)制備工藝的優(yōu)劣，不僅考核最終產(chǎn)品的安全、有效性，同時(shí)還要考核原輔料、溶劑的成本、生產(chǎn)工藝的繁簡(jiǎn)、最終產(chǎn)品的生產(chǎn)成本等。,因此，制備工藝研究是一項(xiàng)多方面綜合考查的系統(tǒng)工程。,二、制備工藝研究的原則,1,、中藥制備工藝必須具有中醫(yī)藥學(xué)特色,研究中藥制備工藝，必須在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下進(jìn)行，要保存各藥的藥性，實(shí)現(xiàn)君藥的特性，以便達(dá)到服務(wù)于中醫(yī)臨床的目的。,2,、制備工藝必須具有時(shí)代特色,中藥的處方大多來(lái)源于古代文獻(xiàn)或中醫(yī)臨床驗(yàn)方，新藥研制的目的就是要使傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化，所以新藥的制備工藝必須具有時(shí)代的特色。因此，在制備工藝研制過(guò)程中應(yīng)盡量采用新技術(shù)、新工藝、新輔料

6、、新設(shè)備，以提高中藥制劑研究水平。,三、制備工藝研究的一般程序,1,、處方篩選,藥味,各藥味之間的用量比例,口服劑量,2,、劑型選擇,臨床適應(yīng)性,質(zhì)量穩(wěn)定性,生產(chǎn)可行性,劑型有效平銷(xiāo)性,3,、工藝篩選,工藝路線（根據(jù)所選劑型、處方、各味藥性質(zhì)、工廠技術(shù)、設(shè)備等因素）,工藝條件,前處理,制劑造型,方法,輔料的種類(lèi)、用量、用法,造型工藝條件,粉碎,粉碎藥物,粉碎程度,粉碎方法,細(xì)粉收率,提取,提取藥物,提取方法,提取需用溶媒的種類(lèi)、用量,提取工藝條件,分離,除雜,濃縮,干燥,方法,設(shè)備,工藝條件,半成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及收率,5,、包裝選擇,6,、臨床實(shí)驗(yàn)用藥品的制備工藝（制備方法）,7,、中試,8,、生

7、產(chǎn)用制備方法,內(nèi)包裝容器的材料、結(jié)構(gòu)、形狀、規(guī)格,標(biāo)簽設(shè)計(jì),說(shuō)明書(shū)擬訂,制備臨床實(shí)驗(yàn)用藥及各種考核樣品,3,5,批以上,考核、修改工藝,配套設(shè)備,初步核算成本,第三節(jié) 劑型篩選,一、劑型與藥物療效的關(guān)系,1,、劑型對(duì)中藥制劑穩(wěn)定性的影響,2,、劑型對(duì)有效成份的溶出和吸收的影響。,(1),劑型不同，輔料結(jié)構(gòu)不同，載藥形式不同，釋放藥物的方式與速度不同，其起效時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、作用強(qiáng)度有明顯的差別。,(2),給藥途徑不同，吸收速度、起效時(shí)間有明顯差別。靜脈吸入肌注皮下直腸或含下口服。,二、劑型選擇原則,1,、根據(jù)臨床治療疾病的需要,急性用藥宜速，可采用：湯劑、氣霧劑、栓劑、微型灌腸劑、注射劑等；,慢

8、性病用藥宜和緩、持久，常用：丸劑、片劑、內(nèi)服膏劑、混懸劑或其他長(zhǎng)效制劑；,皮膚病病灶在表，多用軟膏、硬膏、糊劑、涂漠劑、洗劑等；,某些腔道疾病，如痔瘡、瘺管、陰道炎等可用栓劑、條劑等。,2,、根據(jù)藥物及其有效成份的性質(zhì),3,、根據(jù)工廠技術(shù)水平和生產(chǎn)條件,第四節(jié) 提取、純化工藝研究,一、粉碎,1,、確定粉碎藥物,原粉入藥，所有藥物都要進(jìn)行粉碎；需要提取藥物，一般有一定粉性的根、根莖、莖木類(lèi)、皮類(lèi)需要粉碎，含糖量高的藥材需要切成飲片，全草類(lèi)可以切碎。,2,、粉碎程度,原粉入藥一般粉碎成,140,目或,180,目，有些需要水飛；提取藥材一般粉碎成粗粉（過(guò),10,目篩）。,3,、粉碎方法,(1),干法

9、粉碎：,混合粉碎：,對(duì)處方中含粘性、油性或動(dòng)物的皮、肉、骨等特殊藥料的，尚可采用串料、串油、蒸罐等粉碎技術(shù)。,單獨(dú)粉碎：,一般貴重細(xì)料、毒性藥物、樹(shù)脂、樹(shù)膠類(lèi)藥物、質(zhì)地堅(jiān)硬藥物、單獨(dú)提取的藥物等需單獨(dú)粉碎。,(,2,),濕法粉碎：,包括水飛法和加液研磨法。,(,3,),低溫粉碎：,樹(shù)脂、樹(shù)膠類(lèi)藥物如乳香、沒(méi)藥等、糖分、粘液質(zhì)、膠質(zhì)含量較高的藥物如玉竹、熟地、牛膝等可采用該法粉碎。,(4),超微粉碎：,4,、,粉碎機(jī)械,小型截切式磨粉機(jī)：,錘擊式粉碎機(jī)（榔頭機(jī)）：,柴田式粉碎機(jī)（萬(wàn)能粉碎機(jī)）：,萬(wàn)能磨粉機(jī)：,球磨機(jī)：,羚羊角粉碎機(jī)：,流能磨：即氣流粉碎機(jī)。,超微粉碎機(jī)：,在粉碎時(shí)，要考察細(xì)粉收率

10、，對(duì)復(fù)方藥物來(lái)說(shuō)尤為重要，因?yàn)槟承┧幉某龇勐侍?，?huì)導(dǎo)致處方比例的變化，應(yīng)單獨(dú)粉碎。一般根、根莖、莖木類(lèi)藥材要求出粉率達(dá),95,以上，全草類(lèi)、花類(lèi)藥材要求達(dá)到,90,以上。,4,、細(xì)粉收率,二、提取,1,、提取藥物,一般藥物均可進(jìn)行提取，但下列藥物可考慮原粉入藥：貴重藥物；用量極少的藥物；某些礦物藥。,2,、提取方法：,浸漬法：,煎煮法,滲漉法：,回流提取法：,動(dòng)態(tài)提取法：,動(dòng)態(tài)逆流提取法：,水蒸汽蒸餾：,超臨界流體萃?。?3,、提取需用的溶媒的種類(lèi)、用量,水溶性和極性較大的成份常用水和不同濃度的乙醇；,低極性成份可選用丙酮、乙醚、氯仿、乙酸乙酯、脂肪油、汽油等。,溶媒用量視不同藥材而定，一般

11、根、根莖、莖木類(lèi)等比重較大的藥材，以水為溶媒用量為藥材量的,6,10,倍，全草類(lèi)、花類(lèi)等比重較小的藥材，用量為藥材量的,8,12,倍。以有機(jī)溶劑為溶媒可適當(dāng)減少。,4,、提取工藝條件,必須對(duì)提取工藝條件進(jìn)行篩選，常用正交試驗(yàn)或均衡設(shè)計(jì)等試驗(yàn)篩選最佳工藝，考察因素包括浸泡時(shí)間、溶媒用量、提取次數(shù)、提取時(shí)間、提取溫度等，可選擇主要因素進(jìn)行考察。,5,、固液分離,沉降法：,濾過(guò)法：,板框壓濾法、微孔濾膜濾過(guò)法和超濾法,(,分子分離濾過(guò)法,),。,離心分離法：,目前常用的有籃式離心機(jī)、蝶片式離心機(jī)和高速管式離心機(jī)。,6,、濃縮,蒸發(fā)法：,減壓濃縮：,薄膜濃縮,(,離心式、外循環(huán)式、強(qiáng)制循環(huán)式等,),：

12、,注意在濃縮中要規(guī)定溫度、時(shí)間、測(cè)定比重或總固體量或某指標(biāo)性成份的含量。,7,、精制,溶劑萃取法：,沉淀法：,大孔吸附樹(shù)脂色譜法：,離子交換樹(shù)脂色譜法：,聚酰胺色譜法：,葡聚糖凝膠色譜法：,膜分離技術(shù)：,超速離心法：,8,、干燥,烘干法：,真空干燥法：,噴霧干燥法：,冷凍干燥法：,在工藝研究中應(yīng)考察干燥的方法、溫度及干燥程度。,第五節(jié) 劑型工藝研究,一,、,常見(jiàn)中成藥制劑簡(jiǎn)介,(,一,),傳統(tǒng)中藥制劑,酒劑：,系指用白酒浸提制成的澄清液體劑型。,露劑：,系指芳香性植物藥材經(jīng)水蒸氣蒸餾法制得的內(nèi)服澄明液體制劑。,煎膏劑：,又名膏滋，系指將藥材用水煎煮，濾液濃縮后，加煉蜜和糖制成的半固體劑型。,散

13、劑：,系指一種或多種藥物混合制成的粉末狀劑型。,丸劑：,系指藥物細(xì)粉或藥材提取物加適宜的黏合劑或輔料制成的球形劑型。,),蜜丸：,系指藥物細(xì)粉以蜂蜜為黏合劑制成丸劑。,水丸：,系指藥物細(xì)粉用水（或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁等）為黏合劑制成的丸劑。,糊丸：,系指藥物細(xì)粉用米糊或面糊為黏合劑制成的丸劑。,蠟丸：,系指藥物細(xì)粉以蜂蠟為黏合劑制成的丸劑。,錠劑：,系指藥物和細(xì)粉加適宜黏合劑制成不同形狀的固體劑型。,茶劑：,茶劑系指含茶葉（或不含茶葉）的藥物經(jīng)粉碎，加工制成的粗末制品或加入適宜的黏合劑制成的方塊狀制。袋泡茶為新型的茶劑。,曲劑：,系將藥料與面粉混合后，在一定的溫度與濕度下經(jīng)發(fā)酵制成的內(nèi)服

14、固體制劑。如六神曲、紅曲。,糕劑：,系指藥物細(xì)粉與米面、蔗糖蒸制而成的塊狀內(nèi)服制品。,膠劑：,系指以動(dòng)物皮、骨、角、甲為原料，用水煎取膠質(zhì)，濃縮成稠膠狀，經(jīng)干燥制成的固體內(nèi)服劑型。如阿膠。,外用膏：,系指藥材、植物油與紅（黃）丹煉制而成，或以油、蠟為基質(zhì)，加入藥物，經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分；或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻而成的外用劑型。,黑膏藥：,系指以植物油與黃丹經(jīng)高溫?zé)捴贫傻你U硬膏為基質(zhì)，并含有藥物或中藥材提取物的外用劑型。,白膏藥：,系指以植物油與宮粉為基質(zhì)，油炸藥料，去渣后與宮粉反應(yīng)而成的另一種鉛硬膏。,藥膏：,又稱油膏。主要以植物油、蜂蠟或其他適宜的物質(zhì)為基質(zhì)，加入藥物，

15、經(jīng)加熱后，提取藥物有效成分。或不經(jīng)加熱，將藥物研成細(xì)粉或極細(xì)粉混勻。,丹藥：,系指用汞及某些礦物類(lèi)藥物，在高溫條件下經(jīng)燒煉制成不同結(jié)晶形狀的無(wú)機(jī)化合物。,灸劑：,系將艾葉搗、碾成絨狀，或另加其他藥料捻制成卷煙狀或其他形狀，供熏灼穴位等患部的外用劑型。,熨劑：,系用鐵砂，并配合一些治風(fēng)寒濕痹的藥物，經(jīng)混合后裝于布袋（或紗布等）中，用時(shí)常以醋淬之，待發(fā)熱后熨患處。,釘劑：,系將藥物細(xì)粉加糯米粉混勻后加水蒸制成軟材，搓成紡錘形的外用固體制劑，常用于治療瘺管、潰瘍性瘡瘍等。,線劑：,是將絲線或棉線置藥液中先浸后煮，經(jīng)干燥制成的外用制劑，利用所含藥物的輕微腐蝕作用和藥線的機(jī)械扎結(jié)作用，切斷痔核瘺管。,條

16、劑：,又稱紙捻，系指將藥物研細(xì)過(guò)篩，混勻后，用桑皮紙粘藥膏搓捻成細(xì)條（軟膏），或用桑皮紙搓成條粘一層面糊（硬條），再粘附藥粉而成。,棒劑：,是將藥物（海螵蛸）制成棒狀物直接施用于皮膚或粘膜，以起腐蝕、收斂等作用的外用劑型。,(,二,),現(xiàn)代中藥劑型,合劑：,系指中藥材經(jīng)提取、濃縮而制成的內(nèi)服液體劑型。,酊劑：,系指藥物用規(guī)定濃度的乙醇浸出或溶解而制成的澄清液體劑型。,乳劑：,系指將含揮發(fā)油或油脂的藥材經(jīng)提油后，加適當(dāng)?shù)娜榛瘎┒瞥傻膭┬汀?流浸膏：,系指用適宜的溶媒浸出藥材的有效成分后，蒸去部分溶媒，調(diào)整濃度為每,1ml,相當(dāng)于原藥材,1g,（,除另有規(guī)定外）的液體浸出制劑。,浸膏劑：,系指用適宜的溶媒和方法，浸出藥材的有效成分后，蒸去全部溶媒，濃縮成稠膏狀或塊、粉狀的浸出制劑。除另有規(guī)定外，每,1g,浸膏相當(dāng)于原藥材,2,5g,。,糖漿劑：,系指含有藥物、藥材提取物或芳香物質(zhì)的口服農(nóng)蔗糖水溶液。,口服液：,系指將中藥經(jīng)提取精制后，加入適宜的附加劑、防腐劑，不經(jīng)滅菌；或加入適宜的附加劑后，經(jīng)滅菌制成的供口服單劑量裝瓶的液體劑型。,顆粒劑：,系指以藥材提取物與適宜輔料（或藥物細(xì)粉）制成的