計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì)

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,,,*,計(jì)算機(jī)輔助藥物分子設(shè)計(jì),,藥物：,是人類用來預(yù)防、治療、診斷疾病，或?yàn)榱苏{(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康的化學(xué)品。,,新藥需求,：對生活水平要求提高；對新疾病（,HIV,、,SARS,、,H1N1,）的診斷與治療；耐藥性。,,藥物的設(shè)計(jì)與研發(fā)：,成為一門新的學(xué)科。,我國制藥業(yè)目前狀況：,以仿制為主，自己創(chuàng)制的新藥僅占,2,％,-3,％。,,藥物研發(fā)的時(shí)間和費(fèi)用：,一種新藥，花費(fèi),10~12,年，耗資,10,億美元。,,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)：,發(fā)展新的理論計(jì)算方法，從傳統(tǒng)偶然發(fā)現(xiàn)到計(jì)算機(jī)

2、輔助設(shè)計(jì)。,新藥研究的三個(gè)重要階段,,先導(dǎo),(,導(dǎo)向,),化合物,( Lead compound),的發(fā)現(xiàn),;,,,先導(dǎo)化合物的優(yōu)化研究,;,,,臨床與開發(fā)研究。,,,新藥物研究的主要途徑,,天然產(chǎn)物的獲得,(,先導(dǎo)藥物主要來源,) ;,,現(xiàn)有藥物的開發(fā),(,包括部分結(jié)構(gòu)改造,) ;,,生理學(xué)機(jī)理研究,(,包括代謝研究,) ;,,90,年代誕生了組合化學(xué),( Combinatorial Chemistry ),；,,偶然發(fā)現(xiàn)與隨機(jī)篩選,,藥物合理設(shè)計(jì)與高通量篩選,( Mass Screening or High Throughput Screening ),,,,青霉素的發(fā)現(xiàn),,1928,年的

3、一天，弗萊明和往常一樣，一到實(shí)驗(yàn)室，便觀察培養(yǎng)皿里的葡萄球菌的生長情況。突然，他發(fā)現(xiàn)一個(gè)培養(yǎng)皿里生長了一團(tuán)青綠色的霉。,,他注意到，青霉周圍呈現(xiàn)出一片清澈。弗萊明立刻意識(shí)到，這是葡萄球菌被殺死的跡象。,,為了證實(shí)自己的判斷，弗萊明用吸管從培養(yǎng)皿中吸取了一滴溶液，涂在干凈的玻璃上，然后放在高倍顯微鏡下觀察。結(jié)果，溶液里一個(gè)葡萄球菌也沒有。,,發(fā)現(xiàn)，青霉所分泌的物質(zhì)，對白喉菌、炭疽菌等，都有強(qiáng)效的殺菌效果。,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)具有很大的盲目性，一般平均要篩選,10000,種化合物以上才能得到一種新藥，因此開發(fā)效率很低。,,隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)及,計(jì)算化學(xué),、分子生物學(xué)和藥物化學(xué)的發(fā)展，藥物

4、設(shè)計(jì)進(jìn)入了理性階段，它是依據(jù)生物化學(xué)、酶學(xué)、分子生物學(xué)以及遺傳學(xué)等生命科學(xué)的研究成果，針對潛在的藥物設(shè)計(jì)靶點(diǎn)，并參考其它類源性配體或天然產(chǎn)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征，利用計(jì)算化學(xué)和分子模擬方法設(shè)計(jì)出合理的藥物分子。,,內(nèi)源性生物活性物質(zhì)是指人類和哺乳動(dòng)物體內(nèi)天然存在的具有生理功能和生物學(xué)活性的物質(zhì)，它們可以是小分子化學(xué)物質(zhì)，也可能是糖類、肽類和蛋白質(zhì)等。,,白血病,青光眼,藥物設(shè)計(jì)目標(biāo)：,,設(shè)計(jì)一個(gè)與受體結(jié)合能力強(qiáng)的化合物,依據(jù)酶催化反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì),計(jì)算受體與配體相互作用的方法,量子化學(xué)法,QM,,,分子力學(xué),MM,,,量子化學(xué)與分子力學(xué)結(jié)合方法,QM/MM,分子力學(xué)方法,分子力學(xué)優(yōu)缺點(diǎn),優(yōu)點(diǎn)：,,計(jì)

5、算速度快,,概念清楚，便于理解及應(yīng)用,,缺點(diǎn)：,,不能處理電荷的極化現(xiàn)象,,不能很好處理金屬原子,,不能處理化學(xué)鍵的斷裂,0.5~1.0,,類藥,5,規(guī)則,類藥五原則，是輝瑞公司資深藥物化學(xué)家,Christopher A. Lipinski,在,1997,年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，符合,Lipinski,規(guī)則的化合物會(huì)有更好的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在生物體內(nèi)代謝過程中會(huì)有更高的生物利用度，因而也更有可能成為口服藥物。類藥五原則（,rule of five,）也稱為,Lipinski,規(guī)則，其內(nèi)容如下：一個(gè)小分子藥物中要具備以下性質(zhì),,,1.,分子量小于,500,；,,,2.,氫鍵給體數(shù)目小

6、于,5,；,,3.,氫鍵受體數(shù)目小于,10,；,,4.,脂水分配系數(shù)小于,5,；,,,5.,可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過,10,個(gè)。,類藥,5,規(guī)則,在長期的實(shí)踐過程中，藥物化學(xué)家們對,Lipinski,規(guī)則作出簡化，形成“四規(guī)則”和“三規(guī)則”，但是四規(guī)則和三規(guī)則有時(shí)仍然被稱作“五規(guī)則”，這里的五指的是各條規(guī)則的判別值均為,5,或,500,。簡化后的四規(guī)則去掉了,關(guān)于可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量限制,；三規(guī)則進(jìn)一步,去掉了對氫鍵受體數(shù)量的限制,。這是根據(jù)口服藥物總結(jié)出的經(jīng)驗(yàn)型規(guī)律，是小分子藥物設(shè)計(jì)的有效指導(dǎo)原則。,脂水分配系數(shù),,脂水分配系數(shù)（,lipo,-hydro partition coefficient,）

7、,,為,化合物,在脂相和,水相,間達(dá)到平衡時(shí)的濃度比值，通常是以化合物在有機(jī)相中的濃度為分子，在水相中的濃度為分母。脂水分配系數(shù)越大，越易溶于脂，反之則越易溶于水。易溶于脂的物質(zhì)在機(jī)體內(nèi)呈現(xiàn),親脂性,或,疏水性,，而易溶于水的現(xiàn)象稱為親水性脂水分配系數(shù)以,P,表示，化合物在有機(jī)相中濃度,Co,，在水相的濃度,Cw,,,,脂水分配系數(shù),(cont.),,Since the differences are usually on a very large scale, Log,10,(P) is used.,OH,1-octanol,O,H,H,water,,基于密度泛函理論與蛋白模型的流感病毒抑制

8、劑的設(shè)計(jì),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

9、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Neuraminidases,,,cleave host receptors,,help release of new,virions,,流感病毒神經(jīng)氨酸酶與抑制劑的復(fù)合物,基于密度泛函與蛋白模型的方法,傳統(tǒng)力場計(jì)算方法：,缺點(diǎn)：精度低，不具有普遍性；優(yōu)點(diǎn)：速度快。,,傳統(tǒng)量子力學(xué)方法：,缺點(diǎn)：速度慢，體系小，沒有被廣泛應(yīng)

10、用；優(yōu)點(diǎn)：精度高；,,基于蛋白模型與密度泛函的方法：,簡化計(jì)算體系，提高計(jì)算精度；,蛋白模型方法的應(yīng)用－流感病毒抑制劑的設(shè)計(jì),流感病毒的危害性：,傳染性強(qiáng) ；威脅生命安全 ，例如,H5N1,、,H1N1,。,,神經(jīng)氨酸酶流感藥物：,扎那米韋,(,Zanamivir,),、奧塞米韋,(,Oseltamivir,),。,,新型流感病毒抑制劑的必要性：,抗藥性的新變異病毒的出現(xiàn),；提高藥效。,,蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（,PDB:1FKG,）,受體蛋白質(zhì)模型（,~400,個(gè)原子）,,DFT,方法優(yōu)化各項(xiàng)構(gòu)型,,（,蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì),-,配體復(fù)合體,）,計(jì)算各項(xiàng)能量,,受體蛋白與配體的相互作用能,

11、,判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱,配體設(shè)計(jì),,,,,,,蛋白質(zhì)三維晶體結(jié)構(gòu)（,PDB code:1FKG,）,受體蛋白質(zhì)模型（,~400,個(gè)原子）,,DFT,方法優(yōu)化各項(xiàng)構(gòu)型,,（,蛋白質(zhì)模型，配體，蛋白質(zhì),-,配體復(fù)合體,）,計(jì)算各項(xiàng)的能量,,受體蛋白與配體的相互作用能,,判斷配體與受體的結(jié)合能力強(qiáng)弱,配體設(shè)計(jì),,,,,,,研究方法,FKBP12,與抑制劑的復(fù)合物,the binding pocket of FKBP12,FKBP12,與抑制劑的復(fù)合物,DFT,結(jié)果,FKBP12,與抑制劑的復(fù)合物,Autodock,結(jié)果,,磺酰脲除草劑氯嘧磺?。?CE),與擬南芥乙酰乳酸合成酶復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu),配體分子,CE,結(jié)論：,,量子力學(xué)與模型蛋白相結(jié)合的方法可以作為除草劑設(shè)計(jì)的一種可靠方法，可以用來對配體,-,受體結(jié)合的好壞進(jìn)行排序，可用來預(yù)測抑制劑的生物活性。,作業(yè)：,理解藥物設(shè)計(jì)中的基本概念,,先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)的途徑：,,藥物：受體：配體：先導(dǎo)化合物：,,基于受體的藥物設(shè)計(jì)的基本方法和定義：,,分子對接的基本原理：,,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的意義和概念,,從頭設(shè)計(jì)方法,