5計算機輔助藥物分子設(shè)計-a課件

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1、單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,計算機輔助藥物分子設(shè)計,計算機輔助分子設(shè)計是以計算機作為操作界面和輔助手段，利用計算化學(xué)、分子模擬和數(shù)理統(tǒng)計方法，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的分子結(jié)構(gòu),計算方法：分子力學(xué)、分子動力學(xué)和量子化學(xué)計算方法,分子圖形顯示：三維結(jié)構(gòu),計算機輔助藥物分子設(shè)計計算機輔助分子設(shè)計是以計算機作為操作界,1,計算機輔助藥物分子設(shè)計,基于小分子結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計-,間接方法,二維定量構(gòu)效關(guān)系,三維定量構(gòu)效關(guān)系,基于藥效團的分子設(shè)計,基于大分子結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計-,直接方法,數(shù)據(jù)庫搜尋分子設(shè)計,全新分子設(shè)計,計算機輔助藥物分子設(shè)計 基于小分子

2、結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計-間接方,2,間接設(shè)計法和直接設(shè)計法,間接設(shè)計法：是從研究一系列藥物分子對同一受體的活性出發(fā)，比較它們的結(jié)構(gòu)變化與生物活性之間的關(guān)系，找到對該受體能發(fā)生結(jié)合并產(chǎn)生活性的最普遍的結(jié)構(gòu)因素，在計算機輔助下，設(shè)計新的活性分子。,直接設(shè)計法：根據(jù)受體三維結(jié)構(gòu)設(shè)計藥物分子，將生物大分子的三維結(jié)構(gòu)（X-線晶體衍射、二維核磁共振或同源蛋白構(gòu)建法）在計算機上模擬再現(xiàn)，設(shè)計是以互補性為設(shè)計為依據(jù)的。,間接設(shè)計法和直接設(shè)計法 間接設(shè)計法：是從研究一系列藥物分子對,3,2D-QSAR-,Hansch-藤田分析,lg 1/C=a lg P b(lg P),2,+m,+nEs+C,n（樣本數(shù)）r,2,(相

3、關(guān)系數(shù))s（標(biāo)準(zhǔn)偏差）,2D-QSAR-Hansch-藤田分析lg 1/C=,4,二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR),Quantitative Structure-Activity Relationship,Hansch-藤田分析：用于先導(dǎo)物優(yōu)化,物理化學(xué)參數(shù)表征化合物的整體性質(zhì)和基團的電性、立體性和疏水性,作用機理相同,化合物骨架相同,用統(tǒng)計學(xué)方法篩選和確定參數(shù)及其權(quán)重,揭示作用機理預(yù)測未知化合物的活性,二維定量構(gòu)效關(guān)系(2D-QSAR)Quantitative,5,三維定量構(gòu)效關(guān)系(CoMFA),三維定量構(gòu)效關(guān)系(CoMFA),6,CoMFA 要點,生成三維結(jié)構(gòu)-構(gòu)象的能量最低化,分子疊合

4、位點的確定,探針的選擇,偏最小二乘法,等勢圖表示電性和立體性勢能分布對活性的影響,CoMFA 要點 生成三維結(jié)構(gòu)-構(gòu)象的能量最低化,7,基于藥效團的分子設(shè)計,化合物產(chǎn)生特定藥理活性所必需的化學(xué)特征及其在空間的分布：性質(zhì)、距離,正電荷、負(fù)電荷、氫鍵給體和接受體、疏水中心、芳環(huán)質(zhì)心,受體結(jié)構(gòu)未知時，從一組活性化合物導(dǎo)出藥效團,用程序在三維數(shù)據(jù)庫中搜尋，比對符合藥效團的分子,基于藥效團的分子設(shè)計 化合物產(chǎn)生特定藥理活性所必需的化學(xué)特征,8,藥效團產(chǎn)生:,由已知化合物出發(fā),Zamifenacin:M3受體拮抗劑,M3受體拮抗劑,M1受體激動劑,M3受體拮抗劑,M1受體激動劑,M3受體拮抗劑,藥效團產(chǎn)生

5、:由已知化合物出發(fā)Zamifenacin:M3,9,藥效團建立:,用DISCO程序產(chǎn)生,藥效團模型I,藥效團模型II,藥效團建立:用DISCO程序產(chǎn)生藥效團模型I藥效團模型II,10,新化合物搜尋:,用UNITY程序,-log IC,50,(mole/L),新化合物搜尋:用UNITY程序-log IC50(mole/,11,HIV蛋白酶抑制劑的藥效團,HIV蛋白酶抑制劑的藥效團,12,HIV蛋白酶抑制劑,用上述藥效團模型作為提問符從數(shù)據(jù)庫中搜尋出,2368,個苗頭分子，考慮到分子的多樣性和疏水性對結(jié)合的重要貢獻，從中選擇出,50,種化合物進行體外,篩選，發(fā)現(xiàn)一些化合物有較強的抑制活性，下面化合

6、物的,IC,50,分別為,0.32,，,0.75,，,2.0M,HIV蛋白酶抑制劑用上述藥效團模型作為提問符從數(shù)據(jù)庫中搜尋出,13,化學(xué)信息學(xué),化學(xué)信息的組織、管理、檢索和適用,組織管理形式：數(shù)據(jù)庫 MDL系統(tǒng)、Beilstein系統(tǒng)、CA系統(tǒng),分子結(jié)構(gòu)的編碼、描述和三維結(jié)構(gòu)的構(gòu)建,化學(xué)信息的加工和處理,計算組合化學(xué),分子的物理化學(xué)性質(zhì)的預(yù)測,化學(xué)信息學(xué)化學(xué)信息的組織、管理、檢索和適用,14,結(jié)構(gòu)信息：蛋白質(zhì)三維數(shù)據(jù)庫,結(jié)構(gòu)信息主要來自X-線晶體衍射（固態(tài)）和核磁共振的（液態(tài)）測定，X-線衍射尚不能解析膜蛋白的結(jié)構(gòu)。電子衍射（electron diffraction）可對膜蛋白的結(jié)構(gòu)提供較低分

7、辨率的信息。,如果沒有蛋白三維結(jié)構(gòu)的實驗數(shù)據(jù)，可通過同源模建（homology）方法建立蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)。同源蛋白的氨基酸序列具有相似性，預(yù)示它們之間有相似的三維空間結(jié)構(gòu)，因為殘基序列的較小改變不會引起構(gòu)象的顯著變化。進行蛋白質(zhì)同源模建時，序列的同源性應(yīng)在40%以上。,蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫最重要的是Brookhaven蛋白數(shù)據(jù)庫(Brookhaven Protein Databank,PDB)，庫中每個條目包括以下內(nèi)容：正文、氨基酸序列、二級結(jié)構(gòu)和原子三維坐標(biāo)。其中大多數(shù)蛋白質(zhì)具有完全的三維坐標(biāo)，有些蛋白質(zhì)只有骨架坐標(biāo)，庫中有近3000個蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)。,結(jié)構(gòu)信息：蛋白質(zhì)三維數(shù)據(jù)庫 結(jié)構(gòu)信息主

8、要來自X-線晶體衍射,15,結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫,小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)主要存于劍橋數(shù)據(jù)庫（Cambridge Structure Databank,CSD）中，大都是用X-線或中子衍射方法測定的有機化合物、有機金屬化合物或有機配體與金屬生成的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，至少已有15萬個化合物，其中絕大多數(shù)具有三維結(jié)構(gòu)的原子坐標(biāo)。在CSD中每一個條目包含有三種信息：(1)正文：包括化合物名稱，作者，參考文獻，晶胞大小和空間群等；(2)連接性：包括二維化學(xué)結(jié)構(gòu)式和化學(xué)連接表，如元素符號，鍵型和表面電荷等；(3)三維結(jié)構(gòu)：包括原子坐標(biāo)、晶胞參數(shù)、空間群對稱性、共價鍵半徑以及由這些半徑構(gòu)成的結(jié)晶連接性等,結(jié)構(gòu)信息

9、：小分子數(shù)據(jù)庫小分子化合物的三維結(jié)構(gòu)主要存于劍橋數(shù)據(jù),16,結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫,由二維庫生成三維庫,法人庫是公司或單位自己制備和累積的化合物庫。這些庫起初是按照硬拷貝形式登錄，以后轉(zhuǎn)換為電子輸入和表達形式，包括化學(xué)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)（chemical topology）、鍵型（bond type）和手性（chirality）等，由于這類庫是由藥物化學(xué)家和藥理學(xué)家長期研究和積累的結(jié)果，庫中既實際存放有化合物樣品，也有生物學(xué)數(shù)據(jù)，因此對于藥物分子設(shè)計的用途是很大的。,結(jié)構(gòu)信息：小分子數(shù)據(jù)庫由二維庫生成三維庫,17,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計,是一種理念和方法，以受體結(jié)構(gòu)為出發(fā)點，應(yīng)用計算機技術(shù)，探索設(shè)計新藥

10、的普遍原理，從而有別于傳統(tǒng)藥物化學(xué)的簡單模擬或合成化學(xué)家的思辨方式。它是根據(jù)生物大分子的三維結(jié)構(gòu)“生長”出與結(jié)合位點相適配的小分子結(jié)構(gòu)，這種方法又稱做全新分子設(shè)計（de novo,drug design）；或者用分子對接(,DOCK,)的方法在數(shù)據(jù)庫中搜尋出與結(jié)合位點相適配的分子。,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計 是一種理念和方法，以受體結(jié)構(gòu)為,18,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點,受體所識別的不是配體的整個化學(xué)結(jié)構(gòu)或原子位置。受體與配體的分子識別，涉及分子間作用力。配體（或藥物）的亞結(jié)構(gòu)的物理化學(xué)性質(zhì)及其在空間的分布，是分子間相互作用的必要條件。這些性質(zhì)以及分子間的接觸表面，應(yīng)當(dāng)是互補性的，其中氫

11、鍵的形成是分子識別的重要因素，因為氫鍵具有方向性，并在一定的距離內(nèi)發(fā)生作用。靜電引力與氫鍵作用不同，它沒有方向性，而且是長程作用,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點 受體所識別的不是配體的整個,19,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點,具有完全不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可與受體的同一部位相結(jié)合。許多實例證明，具有不同結(jié)構(gòu)類型的化合物，可與同一酶或受體發(fā)生競爭性結(jié)合作用，這已用放射性同位素標(biāo)記配體結(jié)合實驗得到證實。,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點具有完全不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物可,20,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點（舉例）,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點（舉例）,21,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點,上

12、述三對化合物的類型不同，但它們的三維結(jié)構(gòu)形狀和物理化學(xué)性質(zhì)如氫鍵的形成，電性分布以及疏水作用等是相似或相同的，因而在形狀與性質(zhì)上與受體結(jié)合部位有互補性,基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計依據(jù)和要點上述三對化合物的類型不同，但,22,基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計（structure-based drug design）,通?？煞謨煞N方法：三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫搜尋法和全新設(shè)計法。,基于結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計（structure-based dru,23,基于數(shù)據(jù)庫搜尋的分子設(shè)計,在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計中，用數(shù)據(jù)庫搜尋方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物是最常用的技術(shù)，其中分子對接（DOCK）是一種重要的方法。分子對接是通過模擬藥物分子與受體結(jié)合部位

13、相互作用并評價結(jié)合的優(yōu)劣來進行藥物分子設(shè)計的。,基于數(shù)據(jù)庫搜尋的分子設(shè)計 在基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計中，用數(shù)據(jù),24,分子對接,藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個復(fù)雜過程，包括受體與配體分子的去溶劑化，構(gòu)象的變化和兩者之間的相互作用等。藥物與受體的結(jié)合強度取決于結(jié)合的自由能變化（,G,結(jié)合,），結(jié)合的自由能變化與藥物-受體復(fù)合物的離解常數(shù)的對數(shù)成線性關(guān)系：,G,結(jié)合,-2.303,R T,log,K,i,分子對接 藥物或配體分子與受體的結(jié)合是個復(fù)雜過程，包括,25,分子對接,分子對接包括以下步驟：,確定受體三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)；,定義配體與受體結(jié)合的幾何形狀；,確定評分系統(tǒng)，評價結(jié)合作用的強弱優(yōu)劣；,分子對

14、接；,結(jié)果分析與處理,分子對接分子對接包括以下步驟：,26,用DOCK程序中的SPHGEN模塊，將受體表面上所存在的凹陷部分用球填充，形成“負(fù)片”，然后通過知識和經(jīng)驗選定可能的結(jié)合區(qū)域。無論從復(fù)合物結(jié)構(gòu)或者估計出的結(jié)合位點，都要通過形成負(fù)片來勾勒出結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)。,分子對接,用DOCK程序中的SPHGEN模塊，將受體表面上所存在,27,基于受體結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計,基于受體結(jié)構(gòu)的全新藥物設(shè)計,28,對接與評分,分子對接的評分系統(tǒng)用來評定配體與受體相互作用的優(yōu)劣，高分值作為入選化合物，低分值不予入選。評分系統(tǒng)分三種：,一是判斷配體與受體活性部位幾何形狀的匹配情況，通常用Contact模塊實現(xiàn)；

15、,二是與受體活性部位的電性作用的匹配，用Delphi模塊計算；,三是計算配體與受體的相互作用自由能的變化，用Force Field模塊計算，能量越低，表示匹配越好。,對接與評分分子對接的評分系統(tǒng)用來評定配體與受體相互作用的優(yōu)劣,29,后處理,對接操作的后處理是按照得分的大小進行整理，如果得分函數(shù)可靠、而且對接操作合理，則得分最高的化合物甚至不必進一步計算驗證，可直接進行生物學(xué)評價。但在實際操作中往往需要對前300個高得分的化合物用分子圖形表示出來，由藥物化學(xué)家對化合物逐個甄別，內(nèi)容包括配體的構(gòu)象、配體如何對接到受體結(jié)合部位，配體與受體之間有什么樣的相互作用，以及配體的化合物類型等。在化學(xué)上，要

16、判斷分子的溶解性、化學(xué)穩(wěn)定性、代謝穩(wěn)定性、潛在毒性以及合成的難易程度等。,藥物化學(xué)家的知識積累、經(jīng)驗和直覺對這種干預(yù)是非常重要的,。,后處理對接操作的后處理是按照得分的大小進行整理，如果得分函數(shù),30,數(shù)據(jù)庫搜尋,DesJarlais 等設(shè)計HIV-1蛋白酶抑制劑，用分子對接在劍橋晶體庫進行搜尋，找到高評分的氟哌啶醇(Haloperidol)及其類似物羥哌啶醇(Hydroxyperidol)，它們能夠很好地結(jié)合于腔穴中。后經(jīng)試驗證明，這兩個抗抑郁藥對HIV-1和HIV-2蛋白酶有強效抑制作用,數(shù)據(jù)庫搜尋 DesJarlais 等設(shè)計HIV-1蛋白酶抑制,31,全新藥物分子設(shè)計,基本原理：以配體與受體活性中心的表面及它們之間重要基團的相互作用作為產(chǎn)生配體分子的根據(jù)。配體分子在受體活性部位的定位，是其原子或基團與受體的重要基團相結(jié)合。配體的結(jié)合點一旦確定后，設(shè)計產(chǎn)生結(jié)構(gòu)的原子或基團應(yīng)對應(yīng)于受體的結(jié)合點，并且與受體活性部位的形狀和功能基分布呈互補性。由于產(chǎn)生的分子不限于已存在化合物，也不限于配體的類似物，因而會有新型和完全新穎的結(jié)構(gòu)。此外，根據(jù)限制的程度，可以產(chǎn)生數(shù)量不同的先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。這樣，凡