AD阿爾茲海默病早期識別及診治

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1、阿 爾 茲 海 默 ?。?Alzheimers disease， AD） 早 期 識 別 及 診 治 內(nèi) 容 提 要AD概 況 介 紹 及 早 期 信 號 和 篩 查AD的 診 斷 流 程AD的 藥 物 治 療 及 優(yōu) 化 治 療 策 略 主 要 癡 呆 亞 型 的 患 病 率 Ratnavalli et al.Overview.UCSF Memory and Aging Center.2013,April. 全 球 每 4秒 便 新 確 診 1例 患 者 ！ 2010年 全 球 認 知 障 礙 人 數(shù) 約 3560萬 ， 其 中 中 國 占 540萬 ， 為 全 球 最 大 人 群 ！ 全

2、球 危 機 更 是 中 國 危 機 ！ 2 0 1 2 ： Global prevalence of dementia (%) AD概 況 介 紹 AD概 況 介 紹 AD的 病 程 優(yōu) 勢對 患 者 有 及 早 的 自 我 選 擇 權(quán) 及 早 接 受 藥 物 和 非 藥 物 治 療 ， 從 而 改 善 癥 狀 ， 延 緩 進 程 及 早 獲 得 相 關(guān) 機 構(gòu) 的 支 持 預(yù) 防 認 知 障 礙 的 行 為 和 精 神 癥 狀對 家 庭 和 照料 者 知 曉 對 疾 病 進 程 ， 可 有 預(yù) 見 的 看 護 ， 減 少 后 期 照 護 負擔(dān) 和 風(fēng) 險 獲 得 相 關(guān) 機 構(gòu) 的 支 持

3、和 幫 助 對 社 會 降 低 延 遲 照 料 的 成 本 風(fēng) 險 早 期 診 斷 的 優(yōu) 缺 點 From Geriatr Gerontol Int 2 0 1 4 識 別 AD早 期 信 號 的 意 義 早 診 斷 ， 早 干 預(yù)改 善 癥 狀 ， 延 緩 進 程 腦 脊 液 檢 測 、 影 像 學(xué) 檢 測 ： 有 助 于 AD的 早 期 診 斷 經(jīng) 濟 成 本 的 限 制 ， 尤 其 是 發(fā) 展 中 國 家 尚 無 法 大 規(guī) 模 推 廣 2011版 NIA AA對 AD也 提 出 生 物 標(biāo) 志 物 的 診 斷 價 值 還 需 要 更 多 研 究 來 規(guī) 范 和 驗 證 早 期 癥 狀

4、 識 別 ： 阿 爾 茨 海 默 氏 病 的 早 期 信 號 有 越 來 越 多 的 證 據(jù) 支 持 是 一 種 可 能 有 效 的 大 腦 和 認 知 功 能 改 變 的 早 期 臨 床 標(biāo) 記 From 1.guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer disease.Eur J Neur；2.Toward defining the preclinical stages of Alzheimers disease:Recommendations from the National Institute on Aging-Al

5、zheimers Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimers disease. Alzheimers Dement 識 別 AD早 期 信 號 的 意 義 偶 爾 會 在 安 排 事 宜 時 出 差 錯在 做 家 務(wù) 時 或 工 作 時 偶 爾 會 需 要 幫 助對 具 體 是 星 期 幾 有 時 會 有 點 困 惑 ， 但 過 會 后 能 再 弄 明白短 期 記 憶 障 礙 影 響 日 常 生 活 有 時 會 忘 記 名 字 或 約 定 ， 但 一 會 后 可 記 起做 計 劃 或 解 決 問 題 受 到 影

6、響完 成 家 務(wù) 或 工 作 任 務(wù) 感 到 困 難對 所 處 的 時 間 或 地 點 感 到 困 惑對 理 解 視 覺 影 像 或 空 間 關(guān) 系 感 到 困 惑 對 所 見 事 物 的 改 變 多 因 眼 部 疾 患 ， 如 白 內(nèi) 障阿 爾 茨 海 默 癥 “ 十 大 ” 早 期 信 號 年 齡 相 關(guān) 癥 狀早 期 信 號 和 篩 查 也 會 不 時 出 現(xiàn) 歸 置 物 品 錯 誤 ， 但 經(jīng) 過 情 景 回 憶 仍 能找 到有 時 會 對 工 作 、 家 庭 、 社 會 責(zé) 任 等 感 到 厭 倦在 讀 或 者 寫 出 現(xiàn) 新 的 困 難 有 時 會 出 現(xiàn) 找 詞 困 難隨 處 亂

7、 放 物 品 ， 且 難 以 回 憶 起 物 品 原 位 置判 斷 力 下 降 有 時 會 作 一 些 錯 誤 的 決 定回 避 工 作 和 社 會 活 動性 格 和 人 格 改 變 有 時 會 用 特 殊 方 式 去 做 某 事 ， 但 大 多 時 候 不 愿 打 破常 規(guī) From： Alzheimer s Association 2 0 1 2 . 阿 爾 茨 海 默 癥 “ 十 大 ” 早 期 信 號 年 齡 相 關(guān) 癥 狀早 期 信 號 和 篩 查 9 基 于 家 庭 和 社 區(qū) 早 期 發(fā) 現(xiàn)照 料 者 最 易 發(fā) 現(xiàn) 的 早 期 信 號 （ 按 發(fā) 生 頻 率 排 序 ） 重 復(fù)

8、 同 樣 的 話 ， 問 同 樣 的 問 題 想 不 起 物 品 的 名 字 忘 記 物 品 放 在 哪 里 以 前 感 興 趣 的 事 現(xiàn) 在 不 感 興 趣 了 變 得 懶 散 對 時 間 地 點 感 覺 不 確 定 會 說 錢 包 被 偷 了 易 因 小 事 發(fā) 脾 氣 基 于 家 庭 和 社 區(qū) 的 篩 查 量 表 ： AD8（ 可 反 映 近 幾 年 變 化 ） SED-11Q（ 可 反 映 近 1月 變 化 ） （ Symptoms of Early Dementia）From:Clinical Conference Semina,2 0 1 2 早 期 信 號 和 篩 查 10

9、蒙 特 利 爾 認 知 評 估 量 表 （ MoCA ） 基 于 診 室 的 篩 查 量 表 （ MMSE,MoCA）早 期 信 號 和 篩 查 AD早 期 精 神 行 為 癥 狀 對 正 常 人 群 與 早 期 AD患 病 人 群 隨 訪 5年 精 神 行 為 癥 狀 ： 主 要 為 ： 淡 漠 、 抑 郁 、 焦 慮 、 煩 躁 并 隨 AD病 程 進 展 From Int J Geriatr Psychiatry 2 0 1 3 ： Personality traits and behavioral and psychologicalsymptoms in patients at an

10、early stage of Alzheimers disease 早 期 信 號 和 篩 查 全 球 認 知 障 礙 負 擔(dān) 日 益 沉 重 ， 而 AD在 中 國 的 發(fā) 病 率 及 嚴 重 程 度 仍 被 嚴 重 低 估 中 國 的 阿 爾 茨 海 默 病 患 者 數(shù) 或 將 成 為 威 脅 社 保 體 系 的 最 大 挑 戰(zhàn) 識 別 早 期 信 號 ， 并 作 出 積 極 反 應(yīng) 和 處 治 ， 可 以 為 治 療 和 護 理 提 供 幫 助小 結(jié) Kit Yee Chan, Wei Wang, Jing Jing Wu, Li Liu , et al.Epidemiology of

11、Alzheimers disease and other forms of dementia in China, 19902010: a systematic review and analysis.Lancet 2013; 381: 201623 內(nèi) 容 提 要AD概 況 介 紹 及 早 期 信 號 和 篩 查AD的 診 斷 流 程AD的 藥 物 治 療 及 優(yōu) 化 治 療 策 略 NINCDSADRDA臨 床 診 斷 標(biāo) 準 1 9 8 4 （ AD概 念 ）I很 可 能 （ probable)診 斷 標(biāo) 準 臨 床 檢 查 和 神 經(jīng) 心 理 檢 查 認 為 癡 呆 ： 兩 種 及 以

12、上 認 知 領(lǐng) 域 缺 陷 ： 記 憶 和 其 它 認 知 障 礙 進 行 性 加 重 無 意 識 障 礙 4090歲 起 病 ， 常 在 60歲 以 后 ， 且 非 其 它 全 身 系 統(tǒng) 性 疾 病 及 腦 部 疾 病 所 致 認 知 障 礙II支 持 很 可 能 （ probable)診 斷 標(biāo) 準 特 殊 認 知 功 能 的 進 行 性 衰 退 （ 如 ： 失 語 、 失 用 、 失 認 ） 日 常 生 活 能 力 損 害 及 行 為 改 變 家 族 中 有 類 似 病 人 ， 尤 其 有 神 經(jīng) 病 理 證 實 者 實 驗 室 檢 查 結(jié) 果 ： 腰 穿 腦 脊 液 壓 力 正 常

13、； 腦 電 圖 正 常 或 無 特 異 性 改 變 ， 如 慢 波 增 加 ； CT檢 查 證 實 有 腦 萎 縮 ，且 隨 病 程 進 行 性 加 重 。 NEUROLOGY 34 July 1984 Research criteria for the diagnosis of Alzheimers disease: revising the NINCDSADRDA criteria（ 2 0 0 7 -IWG New criteria）Probable AD : A+B、 C、 D或 E中 至 少 一核 心 癥 狀A(yù). 早 期 、 顯 著 的 情 景 記 憶 障 礙 ， 包 括 以 下 特

14、 點 ： 逐 漸 出 現(xiàn) 的 進 行 性 的 記 憶 功 能 下 降 ， 超 過 6個 月 客 觀 檢 查 發(fā) 現(xiàn) 顯 著 的 情 景 記 憶 損 害 ， 主 要 為 回 憶 障 礙 ， 在 提 示 或 再 認 試 驗 中 不 能 顯 著 改 善 或 恢 復(fù) 正 常 情 景 記 憶 障 礙 可 在 起 病 或 病 程 中 單 獨 出 現(xiàn) ， 或 與 其 它 認 知 改 變 一 起 出 現(xiàn)支 持 特 征 （ 生 物 標(biāo) 志 物 ）B. 存 在 內(nèi) 顳 葉 萎 縮 （ 結(jié) 構(gòu) 影 像 ） MRI定 性 或 定 量 測 量 發(fā) 現(xiàn) 海 馬 結(jié) 構(gòu) 、 內(nèi) 嗅 皮 層 、 杏 仁 核 體 積 縮 小

15、（ 參 考 同 年 齡 人 群 的 常 模 ） ；C. 腦 脊 液 生 物 標(biāo) 記 異 常A1-42 降 低 、 總 tau(t-tau)或 磷 酸 化 tau(p-tau)增 高 ， 或 三 者 同 時 存 在 ；D. PET的 特 殊 表 現(xiàn)雙 側(cè) 顳 葉 糖 代 謝 減 低 （ FDG-PET） ； 其 它 有 效 的 配 體 ， 如 11C-PiB， FDDNP等 預(yù) 見 AD病 理 的 改 變 ； E. 直 系 親 屬 中 有 已 證 實 的 常 染 色 體 顯 性 遺 傳 突 變 導(dǎo) 致 的 AD Dubois B,et al. Lancet Neurol. 2007, 6: 73

16、4-746 MRI-海 馬 萎 縮 MRI冠 狀 位 可 以 清 晰 顯 示 海 馬 萎 縮 ； a) AD患 者 ， b) 同 齡 對 照 ；www.alzheimers.org.uk/ FDG-PET AD and FTD病 人 的 FDG-PET和 橫 斷 位 的 FLAIR圖 像 。 AD病 人 顳 葉 代 謝 降 低 （ 黃 箭 頭 ） ， FTLD病 人 額 葉 代 謝 減 低 （ 紅 箭 頭 ） ； www.radiologyassistant.nl/ 正 常 人 NC, MCI, AD 病 人 的 淀 粉 樣 蛋 白 沉 積 PiB PET 成 像 。 大 部 分 NC病 人

17、沒 有 amyloid- 沉 積 (NC), 但 少 部 分 ( 2 5 %) 有 (NC+)； 大 部 分 MCI病 人 中 度 (MCI+) 或 重 度 amyloid- 沉 積 (MCI+), 但 是 4 0 %5 0 % 沒 有 amyloid- 沉 積 (MCI)； 臨 床 診 斷 AD 的 病 人 有 重 度 的 amyloid-沉 積 。 F-1 8 FDDNP-PET in ADF-1 8 -FDDNP 非 選 擇 性 的 結(jié) 合 血 管外 A神 經(jīng) 斑 以 及 血 管 內(nèi) 神 經(jīng) 元 纖 維纏 結(jié)作 為 PET 顯 影 劑 它 具 有 與 A毫 微 摩爾 級 的 親 和 力

18、。F-1 8 FDDNP-PET對 AD病 人 的 成 像 . 黃 /紅 標(biāo) 志 老 年 斑 和 神 經(jīng) 元 纖 維 纏結(jié) 的 數(shù) 目 Int J Alzheimers Dis. 2011; 687945 Villemagne.Lancet Neurol. 2 0 1 5 Jan;1 4 (1 ):1 1 4 -2 4 2011 NIA-Alzheimers Association criteria-Redefining AD Alzheimers 13(6):614-29 典 型 AD 排 除 標(biāo) 準 （ 補 充 檢 查 ： 如 血 檢 、 腦 MRI 以 排 除 其 它 導(dǎo) 致 認 知 紊

19、 亂 或 癡 呆 的 疾 病 ，或 伴 發(fā) 病 癥 ） 1 . 病 史 ： a. 突 然 發(fā) 病 b. 早 期 出 現(xiàn) 下 述 癥 狀 ： 步 態(tài) 障 礙 、 癲 癇 、 行 為 改 變 ； 2 . 臨 床 特 征 ： a. 局 灶 性 神 經(jīng) 特 征 b. 早 期 錐 體 外 系 體 征 c. 早 期 幻 覺 d. 認 知 波 動 ； 其 它 足 以 出 現(xiàn) 記 憶 及 相 關(guān) 癥 狀 的 嚴 重 疾 病 1 . 非 AD 性 癡 呆 ； 2 . 重 度 抑 郁 ； 3 . 腦 血 管 疾 病 ； 4 . 中 毒 、 炎 癥 、 代 謝 紊 亂 ， 這 些 均 需 要 特 異的 檢 查 ；

20、5 . 同 感 染 或 血 管 損 傷 一 致 的 ， 內(nèi) 側(cè) 顳 葉 MRI-FLAIR 或 T2 信 號 改 變 ； 2 0 1 4 -IWG簡 化 AD診 斷 流 程臨 床 表 型 典 型 （ 海 馬 型 遺 忘 綜 合 征 ） 非 典 型 （ 后 皮 質(zhì) 萎 縮 、 進 行 性 失 語 、 額 葉 病 變 ）臨 床 前 階 段 無 癥 狀 的 風(fēng) 險 ： 無 AD表 型 （ 典 型 或 非 典 型 ） 癥 狀 前 階 段 （ 常 染 色 體 顯 性 突 變 ） ； 無 AD表 型需 要 的 病 理 生 理 標(biāo) 志 物(1)腦 脊 液 中 A1-42水 平 下 降 以 及 T-tau或

21、P-tau蛋 白 水 平 的 上 升 ;(2)特 異 性 檢 測 淀 粉 樣 斑 塊 的 PET成 像 顯 示 示 蹤 劑 滯 留 增 加 ; 癡 呆局 灶 性 體 征 罕 見 癡 呆 ， 如 CJD血 管 性 癡 呆帕 金 森 綜 合 癥逐 漸 發(fā) 病緩 慢 進 展 額 顳 葉 癡 呆阿 爾 茨 海 默 病路 易 體 癡 呆帕 金 森 病 /癡 呆 甲 狀 腺 機 能 減 退維 生 素 B12缺 乏實 驗 室 檢 查 非 典 型 的 鑒 別 診 斷 血 管 性 癡 呆 （ VaD） 多 有 卒 中 史 多 發(fā) 于 腦 血 管 病 3個 月 內(nèi) 突 發(fā) 或 階 梯 樣 緩 慢 進 展 局 灶

22、性 體 征 路 易 體 癡 呆 （ DLB）腦 脊 液 -突 觸 核 蛋 白 降 低 認 知 水 平 波 動錐 體 外 系 癥 狀 ：相 對 對 稱 ， 震 顫 少 見可 與 癡 呆 同 時 出 現(xiàn) 或 之 后 出 現(xiàn)幻 覺 ， 視 幻 覺 多 見對 鎮(zhèn) 靜 劑 敏 感跌 倒病 程 進 展 迅 速 （ 3-8年 ） Hall S,et al. Accuracy of a panel of 5 cerebrospinal fluid biomarkers in the differential diagnosis of patients with dementiaand/or parkinson

23、ian disorders.Arch Neurol. 2012 Nov;69(11):1445-52. 圖 額 顳 葉 癡 呆 (FTD) 1Jason D Warren, Jonathan D Rohrer, Martin N Rossor. Frontotemporal dementia. BMJ 2013;347:f4827.2Scott M.Mcginnis,MD. Neuroimaging in Neurodegenerative Dementias. Semin Neurol. 2012;32(4):347-360. 臨 床 分 型 行 為 異 常 性 癡 呆 語 義 性 癡 呆

24、進 行 性 非 流 利 性 失 語 癡 呆 病 理 改 變 Pick小 體 、 TDP-43 臨 床 特 征 行 為 異 常 、 言 語 障 礙 記 憶 、 定 向 力 障 礙 出 現(xiàn) 較 晚 影 像 學(xué) 特 征 額 顳 葉 萎 縮 正 常 顱 壓 性 腦 積 水 (NPH ) 多 見 于 SAH、 缺 血 性 卒 中 、顱 腦 外 傷 、 顱 內(nèi) 感 染 后 步 態(tài) 障 礙 、 認 知 障 礙 和 尿 失 禁 顱 壓 0.3） 克 -雅 病 (CJD) 2 個 大 類 4 種 類 型 ， 即 經(jīng) 典 型 和 新 變 異 型 。經(jīng) 典 型 CJD分 為 散 發(fā) 性 、 醫(yī) 源 性 和 家 族

25、性 MRI DWI (right)像 或 FLAIR(left) 像 上 存 在尾 狀 核 和 /或 殼 核 、 大 腦 皮 層 異 常 高 信 號 ； 變 異 型 以 精 神 和 行 為 癥 狀 為 主 ， 并 且 缺少 經(jīng) 典 型 CJD的 周 期 性 腦 電 圖 表 現(xiàn) ， 可 能是 由 于 牛 海 綿 狀 腦 病 傳 染 給 人 類 所 致 MRI顯 示 雙 側(cè) 丘 腦 后 結(jié) 節(jié) 的 對 稱 性 高 信 號（ 丘 腦 枕 ） Clin Radiol. 2001 Sep;56(9):726-39. 其 他 抑 郁 、 譫 妄 甲 狀 腺 功 能 減 退 TT3、 TT4 、 TSH 注

26、 意 力 不 集 中 、 淡 漠 、 抑 郁 維 生 素 B1缺 乏眼 外 肌 麻 痹 、 精 神 異 常 、 共 濟 失 調(diào)Korsokoff:信 息 保 留 通 常 不 超 過 1分 鐘 ,虛 構(gòu) 明 顯 維 生 素 B 12缺 乏 深 感 覺 障 礙 、 遺 忘 、 易 激 惹 、 肢 體 麻 木 或 針 刺 感 HIV感 染 神 經(jīng) 運 動 速 度 減 慢 、 注 意 力 不 集 中 、 執(zhí) 行 功 能 障 礙 局 灶 性 體 征 ， 如 共 濟 失 調(diào) 、 震 顫 等 梅 毒 感 染 伴 有 明 顯 行 為 紊 亂 （ 幻 覺 、 妄 想 、 躁 狂 等 ） 內(nèi) 容 提 要AD概 況

27、 介 紹 及 早 期 信 號 和 篩 查AD的 診 斷 流 程AD的 藥 物 治 療 AD患 者 早 治 療 早 獲 益患 者 在 臨 床 癥 狀 出 現(xiàn) 前 20 30年 就 已 出 現(xiàn) 腦 部 病 理 改 變 ， 在 AD早 期 開 始治 療 可 使 患 者 保 持 較 高 的 功 能 水 平 。 Small G, Bullock R. Alzheimers Dement2011 ; 7(2): 177-84. Francesca Mangialasche Lancet Neurol 2010; 9: 702 16 可 能 降 低 A 產(chǎn) 生降 低 A 誘 導(dǎo) 的 毒 性調(diào) 節(jié) AChE亞 型 的 表 達增 加 膽 堿 能 受 體 的 表 達美 金 剛 減 少 A 毒 性預(yù) 防 超 自 然 的 tau蛋 白 累 積減 少 與 微 小 膠 質(zhì) 細 胞 有 關(guān) 的 炎 癥增 加 神 經(jīng) 遞 質(zhì) 的 釋 放多 奈 哌 齊卡 巴 拉 汀加 蘭 他 敏 藥 物作 用 機 制 已 被 批 準 的 AD治 療 藥 物膽 堿 酯 酶 抑 制 劑谷 氨 酸 受 體 拮 抗 劑 AD各 階 段 治 療 用 藥 推 薦情 緒 行 為認 知 能 力 身 體 機 能癥 狀 時 間輕 度 中 度 重 度抗 精 神 病 藥 物美 金 剛 活 動 性膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 Q A