制藥工藝課程設(shè)計
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1、制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 第一節(jié) 概述 依托西布 (Etoricoxib) ,又名 Arcoxia , MK 0663,化學(xué)名為 5-氯 -6-甲基 -3-[4-( 甲磺?;?)苯 基]-[2,3]- 雙吡啶;其英文化學(xué)名為 5-chloro-6-methyl-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-[2,3]-bipyridine. Me CAS[202409-33-4] N O C18H 15ClN 2O2S N Weight:358.5 Me S O Cl
2、 依托西布 (Etoricoxib , 1) [開發(fā)單位 ] 美國 Merck Sharp Dohme [首次上市時間和國家 ] 2002 年 6 月, 美國 [性狀 ] 白色固體 [藥理作用 ] 用于治療炎癥的非甾體抗炎藥通過抑制 cox 起作用,它是由花生四烯酸生物 合成前列腺素類,前列腺環(huán)素類,及血栓素類過程中的第一個酶.主要的 cox 的同功酶, cox-1,作為基本酶被表達,它的存在與胃腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性有關(guān)。另一種誘生型的 cox 的同功酶 cox-2,也在炎癥組織中表
3、達。選擇性的抑制 cox-2 可以很大地改善藥物的副作用, 包括長期使用傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥引起的胃潰瘍等。 5-氯 -6-甲基 -3-[4-( 甲磺?;? )苯基 ]- [2,3]- 雙吡啶是特效的 cox-2 抑制劑,與傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥相比對胃腸道更安全。 [適應(yīng)癥 ] 緩解骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的癥狀,治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎,緩解慢性肌肉骨 骼痛 (包括下腰痛 ),緩解與牙齒手術(shù)有關(guān)的急性疼痛,以及治療原發(fā)性痛經(jīng)。 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 第二節(jié) 合成路線及評價 依
4、托西布的合成方法主要有以下幾種: 1.路線一 1.1 2-氯-1,3-雙(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制備 N N O Cl POCl 3,DMF,70-75 ℃ Cl 60% aq HPF6,NaOH PF Cl Cl 6 Cl N N 2 將氯乙酰氯 50℃時加入 DMF 中,將混合物加熱到 70℃得到透明黃色的溶液。將 POCl3 以 5mL/h
5、 的速度加入,保持溫度在 70℃,混合物加熱 3 小時。爾后冷卻。溫度小于 10℃下 1 小時內(nèi)將反應(yīng)混合物與 5N NaOH 同時加入 60%六氟磷酸與 5N NaOH 的水溶液中 將反應(yīng)瓶用 DMF 沖洗,然后用其猝滅混合物?;旌衔锸旎?1 小時,過濾,水洗粗品。粗 品用水和 2-丙醇加熱到 70℃重結(jié)晶。冷卻到 0℃,過濾,干燥,得無色或淡黃色固體 2(78%) 。 1.2(6-異丙基氯化鎂甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺 (3)的制備 CO2Me O HNMe(OMe),
6、N OMe MeN i-PrMgCl,toluene,95%Me NMe 3 低于 -7℃溫度下在甲苯中加入 1.6 當(dāng)量的 N,O-二甲基羥胺,再加入 1.4 當(dāng)量的異丙基 氯化鎂。出現(xiàn)副產(chǎn)物是因為異丙基氯化鎂加入進吡啶酯,否則 Weinreb 酰胺 (3)產(chǎn)率將減少 到小于 0.1%,用甲苯代替 THF 有利于分離過程中的提取,并允許全過程都引入此方法。 反應(yīng)有 1 當(dāng)量 10%的水制備的乙酸猝滅,因為乙酸可以提供一個極好的提取鎂鹽的系統(tǒng) — —Mg(OAc) 2 為易溶鹽,而 (NH 4)MgCl 3 為微溶鹽。猝滅的 pH
7、 值為弱酸性,并避免 Mg(OH) 2 的沉淀用改進的工藝可得到產(chǎn)率 >95%質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 25%的 Weinreb 酰胺溶液。 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 1.3 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-[4-(甲硫基 )苯基]-乙基酮 (4)的制備 SMe O SMe N OMe + Me toluene/THF MeN O 3 MgCl N Me 4 在鎂的甲苯 (4L) 混懸液中加入 4-甲硫基 -芐氯的
8、 THF 溶液,溫度低于 36℃,將格氏溶 液轉(zhuǎn)移至 Weinreb 酰胺的甲苯 (1.7L) 中,保持溫度低于 -10℃。混合物熟化 1h,然后加入水 制乙酸 (50wt%) 猝滅,甲苯與水層分離,將水層用甲苯 (X2) 提取,形成黃色固體,用乙酸異 丙酯 /庚烷重結(jié)晶,得白色固體, 80%的分離產(chǎn)率。 Mp.111-113 ℃。 1.4 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-[4-(甲磺酰基 )苯基 ]-乙基酮 (5)的制 備
9、 SMe SO2Me 0.1%Na2 WO4,H2O2 O MeOH O N Me N Me 4 5 55℃下在 4 及硫酸的甲醇溶液中加入 Na2WO 4 的水溶液。 2h 內(nèi)加入 30%aq 的過氧化氫, 0.5h 內(nèi)加入水。將混合物冷卻,產(chǎn)物過濾分離,水洗,干燥,得白色固體為 5,分離產(chǎn)率 89%。 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 1.5 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6’-甲基 [2,3 ’]-雙吡啶 (1)的制備
10、 SO2Me N SO2Me SO2Me i)t-BuOK,THF Cl iii)AcOH,TFA Cl O ii) (2) N O NO N Me N Me N Me 5 iv)NH 4OH reflux 97% SO2Me Cl
11、 N N Me 1 0℃時在 2 的無水 THF 混懸液中逐滴加入 20wt%t-BuOK 的 THF 溶液。室溫下攪拌黃 色懸浮液 45min ,將六氟磷酸鹽加入,所得混合物室溫下攪拌 45min,在 25- 30℃及氮壓 下用滴管逐滴轉(zhuǎn)移至乙酸及 TFA 的 THF 溶液中,混合物攪拌 45min ,將 NH 4OH 加入,所 得黑色溶液加熱回流 3h,冷卻至室溫,兩相分離,減
12、壓,有機層聚集,以乙酸乙酯 /己烷為 流動相,二氧化硅凝膠柱色譜法分離。得 1 為白色固體,產(chǎn)率 94%。 1H NMR (400 MHz CDCl 3) 8.69 (d, 1H, J 2.3 Hz), 8.36 (t,1H, J 2.2 Hz), 7.88 (d, 2H, J 8.4 Hz), 7.72 (d, 1H, J 2.3Hz), 7.54 (dd, 1H, J1 8.0 Hz, J2 2.3 Hz), 7.38 (d, 2H, J 8.5Hz), 7.07 (d, 1H, J 8.0 Hz), 3.06 (s, 3H), 2.51 (s, 3H);
13、 13C NMR (100 MHz CDCl3) 158.4, 152.2, 149.7, 148.3, 143.7,140.1, 137.9, 137.2, 135.18. 131.1, 130.0, 130.3, 127.8, 122.7,44.4, 24.1. Anal. Calcd for C18H15ClN2O2S. C, 60.25; H, 4.21;N, 7.81. Found: C, 60.30; H, 4.25; N, 7.85. 該路線所用原料價廉易得、反應(yīng)條件溫和,每步產(chǎn)率均較高,但步驟較多,設(shè)備成本 較高。 2. 路線
14、二 在乙酸中用 Br 2 將 2-氨基 -5-氯吡啶 6 溴化,制成 2-氨基 -3-溴 -5- 氯吡啶 7,再在 Pd(PPh3)4 和 Na2CO3 存在下與 4-甲硫基苯基硼酸在乙醇 /甲苯中回流縮合成 2-氨基 -5-氯 -3-[4- (甲硫基 )苯基 ]吡啶 8。用 OSO4 將 8 氧化成砜 9,然后用 NaNO 2, HCl 處理, POCl 3 氯化成 10。 5-溴 -2-甲基吡啶 11 在 BuLi 存在下用三異丙基硼酸鹽處理得硼酸鋰鹽 12。最終 10 與 12 在 3 4 下縮合得依托西布
15、 。 Pd(PPh ) 1 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 H C S 3 OH S Cl Br Cl B H 3C Br2 OH Cl H2N N AcOH H 2N N Pd(PPh ) 3 4 H2N N NaCO3 6 7 8 H3C S O O O O OsO 4 H3C S 1)NaNO 2 ,
16、NaCl H3 C S Cl Cl Cl 2)POCl 3 H2NN H2NN ClN 8 9 10 O O H3C S O O Oi-Pr Cl S H3C Br 1)BuLi B Oi-Pr Cl N Cl Li Oi-Pr 2)(Oi-Pr) 3B N H3C N H 3C N Pd(PPh ) 4 3 11
17、 12 H3 C N 1 該路線反應(yīng)步驟教路線一較少,但有些試劑如該路線 Pd(PPh3)4,價格昂貴,不易與產(chǎn) 物分離,難以用于工業(yè)大生產(chǎn)。 3. 路線三 用 S8 和 morpholine 將 4-甲磺?;揭彝趸?,接著用乙醇酯化,得 2-[4-( 甲磺酰基 ) 苯基 ]乙酸乙酯 14。 14 與 6-甲基吡啶 -3- 甲酸甲酯在 t-BuMgCl 的 THF 中縮合成酮砜 5。最 終,將 5 與苯胺衍生物 15 及乙酸銨在熱的丙酸中環(huán)化的依托西布 。
18、 OMe O O O O O O OH3CS H C S H3C N H3C S 1)S8,morpholine 3 t-BuMgCl CH3 2)NaOH, O O 3)EtOH,H+ EtOO H3C N 13 14 5 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 O O O O O H3C S H3C S Cl H Cl AcONH 2 ,H+ + Ph N O N H H3
19、C N H3C N 15 5 1 該路線步驟簡潔,設(shè)備成本低,但原料基本上為中間體,成本稍高,反應(yīng)條件溫和, 適合工業(yè)化生產(chǎn) 。 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 第三節(jié) 依托西布的生產(chǎn)工藝流程圖 本節(jié)以適于工業(yè)生產(chǎn)的路線一為例,介紹依托西布的生產(chǎn)工藝流程。 一、 2-氯-1,3-雙(二甲胺基 )三次甲基六氟磷酸 (2)的制備 50℃DMF 3 氯乙酰氯 H O 2 POCl3 70℃ 1
20、 5 60% aqHPF6 水, 2- 丙醇 NaOH DMF 4 <10℃ 化合物 接真空 接真空 ( 2) 2 1 反應(yīng)釜 2 過濾器 3 水洗釜 4 結(jié)晶器 5 干燥器 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 二、 (6-異丙基氯化鎂甲基 -3-吡啶基 )-N-甲基 -N-甲氧基甲酰胺 (3)的制備 2-甲基- 5- 吡啶甲酸甲酯 HNMe(OMe) Tol
21、uene I-PrMgCl ,乙酸淬滅 <- 7℃ 1 化合物 ( 3) 三、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 )-2-[4-(甲硫基 )苯基 ] -乙基酮 (4)的制備 化合物 3 Mg/Toluene/THF 4–甲硫基–芐氯 Toluene 熟化 1h,乙酸猝滅 乙酸異丙酯 / 庚烷 3 <- 10℃ 2 4
22、 化合物 ( 4) 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 1, 2 反應(yīng)釜 3 萃取釜 4 結(jié)晶器 四、 1-(6-甲基 -3-吡啶基 -2-[4-(甲磺?;?)苯基 ] -乙基酮 (5)的制備 (4) H2SO4/MeOH 水洗 0.1%Na 2WO 4, H 2O2 水 1 3 55℃ 接真空 4 2
23、 化合物 1 反應(yīng)釜 2 過濾器 3 水洗釜 4 干燥器 ( 5) 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 五、 5-氯-3-(4-甲磺酰苯基 ) -6’-甲基 [2,3 ’]-雙吡啶 (1)的制備 T-BuOK , THF (2) 1 0℃ AcOH, TFA 2 NH 4OH 25-30℃ 冷卻至室溫 N2 3
24、 1 反應(yīng)釜 2 沸騰釜 3 分離釜 目標(biāo)產(chǎn)物 (1) 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 第三節(jié) 三廢的處理 廢水處理 本合成工藝中,各步產(chǎn)生的酸性、堿性廢水合并,中和至規(guī)定的 pH 值,靜置、沉淀, 排放入總廢水管道中。金屬離子,磷等含量符合標(biāo)準(zhǔn)后再排放。有機廢水的微生物法是以 廢水中的污染物為營養(yǎng)源,利用微生物的代謝使廢水得到凈化。具體方法是將微生物放入 廢水中讓其與廢水形成混合液,使廢水中的有機物與微生物充分接觸,被微生物分解。
25、 溶劑回收 1. 本反應(yīng)所用的 DMF僅作為有機溶劑而不發(fā)生化學(xué)反應(yīng),在量上幾乎沒有損耗,全部 進入生產(chǎn)廢水中,如不加以處理,將對環(huán)境造成很大污染。目前國內(nèi)外處理含 DMF 廢水的主要方法有生物法、物化法 ( 吸附、萃取 ) 、化學(xué)法 ( 催化氧化、超臨界水氧 化、堿性水解 ) 。以上各種方法分別適應(yīng)不同濃度 DMF廢水的處理。其中萃取法與堿 性水解法可用于 DMF的回收。 2.含氟化合物廢水可用化學(xué)法處理, F- + Ca(OH)2 pH=13 CaF2 + H2 O 。 3. 甲苯的回收:根據(jù)甲苯不
26、與水互溶,但能與水形成二元共沸物,蒸餾出甲苯與水的共沸物,用分水器將水分離后在收集甲苯。 4. 四氫呋喃的回收:利用萃取精餾技術(shù)和反應(yīng)萃取精餾技術(shù)對四氫呋喃進行回收回收。 制藥工藝課程設(shè)計 依托西布生產(chǎn)工藝 原理如下:加入一種沸點高,極性大的溶劑,使之與其他沸點與 DMF 相近的成分締合,提高它們與 THF 之間的相對揮發(fā)度,從而蒸出 THF ,其他物質(zhì)留在釜中。 5. 甲醇的回收:用分餾塔蒸餾,收集64- 65℃餾分。 6. 本工藝中采用的有機溶劑,如: DMF 、 THF 、甲醇等回收后均可返回系統(tǒng)套用。
27、 參考文獻 1、 Ian W.Davies; Jean-Francois Marcoux; Jimmy Wu et al. An Efficient Preparation of Vinamidinium Hexafluorophosphate Salts, J.Org.Chem, 2000, 65(15), 4571-4574. 2、 Ian W.Davies;*Jean-Francois Marcoux; Edward G.Corley et al. A Practical Synthesis of a Cox-2-specific Inh
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