癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞的途徑和標(biāo)記物臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)

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1、 癌癥相關(guān)靜脈血栓栓塞的途徑和標(biāo)記物 ［摘　要］癌癥患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生明顯增加。導(dǎo)致靜脈血栓栓塞的原因有很多。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和微粒增多與癌癥中靜脈血栓栓塞的發(fā)生密切相關(guān)。白細(xì)胞可以通過釋放中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)促進(jìn)凝血發(fā)生，微粒則主要通過表達(dá)組織因子來參與凝血。對(duì)于癌癥中促進(jìn)靜脈血栓栓塞途徑的更好的理解可能會(huì)產(chǎn)生新的治療方法及作用靶點(diǎn)從而降低血栓形成的發(fā)生率和致死率。 ［關(guān)鍵詞］癌癥 靜脈血栓 白細(xì)胞 血小板 微粒 目 錄 1 癌癥中血栓形成的發(fā)生及評(píng)估 1 1.1 癌癥中血栓形成的發(fā)生率 1 1.2 目前關(guān)于癌癥

2、患者血栓形成危險(xiǎn)分層 1 1.3 目前關(guān)于癌癥中血栓形成危險(xiǎn)分層具體方法 1 2 過去對(duì)于癌癥血栓研究機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn) 1 3 目前對(duì)于癌癥相關(guān)血栓形成機(jī)制的新的發(fā)現(xiàn) 1 3.1 白細(xì)胞增多和腫瘤相關(guān)的血栓形成 1 3.2 血小板增多與癌癥相關(guān)血栓形成 2 3.3 P選擇素與癌癥相關(guān)的血栓形成 3 3.4 低纖維蛋白溶解和癌癥相關(guān)的血栓形成 3 3.5 胰腺癌患者中組織因子陽(yáng)性微粒和靜脈血栓形成 3 結(jié)束語(yǔ) 4 參考文獻(xiàn) 4 致謝 8

3、 1 癌癥中血栓形成的發(fā)生及評(píng)估 1.1 癌癥中血栓形成的發(fā)生率 癌癥與靜脈血栓栓

4、塞和動(dòng)脈血栓的發(fā)生率增長(zhǎng)有關(guān), 有研究統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)癌癥靜脈血栓栓塞發(fā)生率為4-20% 而動(dòng)脈血栓形成發(fā)生的機(jī)率為2-5%［1-5］。目前，血栓形成已經(jīng)成為導(dǎo)致癌癥患者死亡的第二常見原因。甚至在一些并沒有明顯血栓形成的癌癥患者中同樣也可以發(fā)現(xiàn)明顯的高凝狀態(tài)，即便其并沒有明顯的形態(tài)學(xué)特征。 1.2 目前關(guān)于癌癥患者靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)分層 有趣的是，不同類型癌癥其靜脈血栓栓塞的發(fā)生率并不相同［5.6.7-10］。根據(jù)靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)性的不同可以將癌癥類型大致分為三組：高危（胰腺、卵巢、腦、胃、婦科及血液方面的腫瘤）、中危（結(jié)腸和肺部）和低危（乳腺及前列腺）。這說明靜脈血栓栓塞可能具有癌癥類型特異性。

5、 1.3 目前關(guān)于癌癥中靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)分層具體方法 可以通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來鑒別具有高危靜脈血栓形成危險(xiǎn)的癌癥患者。Khorana 評(píng)分結(jié)合多項(xiàng)參數(shù)如癌癥發(fā)生的部位、白細(xì)胞增多和血小板增多來評(píng)估發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)率以此給接受化療的活動(dòng)性癌癥患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層［11］。根據(jù)這個(gè)評(píng)分將患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的危險(xiǎn)性分為低危(0.3-0.8%)、中危(1.8-2.0%)和高危(6.7-7.1%)［11］。PROTECT 評(píng)分在Khorana 評(píng)分的基礎(chǔ)上將化療藥物（順鉑、卡鉑及胞苷）的使用也作為參與評(píng)分的重要因素［12］。另外，the Vienna CATS 評(píng)分則在Khorana評(píng)分的基礎(chǔ)上添加了

6、標(biāo)記物D二聚體和可溶性P選擇素來評(píng)估靜脈血栓栓塞發(fā)生的可能性［13］。D二聚體的優(yōu)勢(shì)是在臨床上可以常規(guī)的檢測(cè)。最近進(jìn)行的一項(xiàng)其中包括有53名患者患有靜脈血栓栓塞在內(nèi)的876名患者研究評(píng)估了在53名處于進(jìn)展性靜脈血栓栓塞的患者的不同的危險(xiǎn)評(píng)分，發(fā)現(xiàn)他們對(duì)于靜脈血栓栓塞的鑒別約為13 到34%［14］。作者認(rèn)為在癌癥中這種預(yù)測(cè)性的評(píng)分對(duì)于預(yù)防靜脈血栓形成并沒有很大的作用，因此在臨床上考慮引進(jìn)這種評(píng)分時(shí)需進(jìn)行進(jìn)一步的完善。 現(xiàn)在對(duì)于能夠用來評(píng)估具有高危靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)性的標(biāo)記物已經(jīng)引起了很大的興趣［15］。大多數(shù)的研究主要集中在研究不同類型癌癥中不同的標(biāo)記物［16］。這種方法可能并不能檢測(cè)到具有癌

7、癥特異性的標(biāo)記物，因?yàn)槊恳环N癌癥樣本都太小。最近有研究總結(jié)了18項(xiàng)研究結(jié)果及在肺癌中的用于預(yù)測(cè)血栓栓塞的36種標(biāo)記物［17］，認(rèn)為D二聚體及表皮生長(zhǎng)因子突變是可重復(fù)用于預(yù)測(cè)血栓栓塞的發(fā)生。在不同癌癥中的癌癥相關(guān)的血栓形成的標(biāo)記物及途徑尚需進(jìn)一步的研究。 2 過去對(duì)于癌癥血栓研究機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn) 引起癌癥患者中血栓形成的原因有很多。在50多年前人們主要認(rèn)為凝血因子的改變、血小板粘附性的增加以及纖溶活性的減少可能是導(dǎo)致癌癥相關(guān)血栓形成的主要機(jī)制［6］。但是，因?yàn)橐话闱闆r下，癌癥患者更容易發(fā)生出血而不是血栓形成，所以對(duì)于能夠活動(dòng)的癌癥患者來說進(jìn)行常規(guī)的血栓預(yù)防并不推薦［18］。由此，在可以活動(dòng)

8、的癌癥患者中，識(shí)別出那些給予預(yù)防血栓形成的措施能夠達(dá)到有益效應(yīng)而出血的危險(xiǎn)性并不增加的患者是目前研究的一個(gè)主要方向［19］。 3 目前對(duì)于癌癥相關(guān)血栓形成機(jī)制的新的發(fā)現(xiàn) 白細(xì)胞、血小板、組織因子陽(yáng)性微粒的增加都可能作為潛在的因素單獨(dú)或者共同促進(jìn)癌癥相關(guān)血栓形成。中性粒細(xì)胞可以釋放中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)從而促進(jìn)癌癥患者中靜脈血栓栓塞，單核細(xì)胞則可能表達(dá)組織因子發(fā)揮同樣的作用。在胃腸道、肺、乳腺及卵巢癌中經(jīng)常會(huì)觀察到血小板增多癥的發(fā)生，這會(huì)增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生?？扇苄訮-選擇素在以前已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以作為一般類型癌癥中血栓形成的標(biāo)記物，并且可以激活內(nèi)皮細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá)的P選擇素可能通過增

9、加白細(xì)胞的招募從而增加靜脈血栓栓塞的發(fā)生。 可以用鼠模型來研究癌癥中血栓前狀態(tài)、白細(xì)胞、血小板及其他標(biāo)記物促進(jìn)靜脈血栓形成的機(jī)制。的確，研究不同類型癌癥中血栓形成的最好的方法是結(jié)合臨床觀察及進(jìn)行通過鼠模型進(jìn)行基礎(chǔ)研究。 3.1 白細(xì)胞增多和腫瘤相關(guān)的血栓形成 在1986年有一項(xiàng)研究報(bào)道在252名不同類型的腫瘤患者中有77名患者白細(xì)胞增多［20］。在肺和大腸腫瘤患者中觀察到白細(xì)胞增多發(fā)生的更頻繁。作者推斷白細(xì)胞增多可能是一個(gè)額外的腫瘤相關(guān)的標(biāo)記物，可以用來評(píng)估和檢測(cè)非血液學(xué)惡性腫瘤的發(fā)生。一個(gè)大型的回顧性分析研究發(fā)現(xiàn)在3770名非血液學(xué)惡性腫瘤患者中有758人白細(xì)胞增加達(dá)到峰值，發(fā)生這

10、種類似于白血病反應(yīng)的主要原因可能是骨髓生長(zhǎng)因子［21］。另一個(gè)研究也觀察到在227名肺癌患者中有33人白細(xì)胞增多［22］。重要的是，一些患者的粒細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和白介素-6增加，這些似乎是腫瘤表達(dá)的［23］。最后，有研究發(fā)現(xiàn)在145名軟組織肉瘤患者中中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞增多也有一個(gè)高的發(fā)生率［24］。 一些研究報(bào)道增多的白細(xì)胞與癌癥患者中靜脈血栓栓塞發(fā)生率的增加有關(guān)，由此認(rèn)為白細(xì)胞增多可能代表了癌癥相關(guān)血栓形成的共同途徑［11.25.26］中性粒細(xì)胞可能通過產(chǎn)生表達(dá)組織因子的中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)來促進(jìn)血栓形成［27,28］。癌癥相關(guān)的白細(xì)胞增多的機(jī)制已經(jīng)在小鼠模

11、型中研究。有研究發(fā)現(xiàn)在BALB/c小鼠中老鼠乳腺癌4T1的生長(zhǎng)與循環(huán)中中性粒細(xì)胞增加及脾臟的增大相關(guān)［29］。盡管在腫瘤模型小鼠的血清中只有粒細(xì)胞集落刺激因子增加，從小鼠身上分離的4T1腫瘤表達(dá)粒細(xì)胞集落刺激因子及粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子。別的研究也發(fā)現(xiàn)在含4T1腫瘤小鼠有類似的中性粒細(xì)胞增加［30,31］。重要的是，在含4T1腫瘤的小鼠中用抗粒細(xì)胞集落刺激因子中和可以消除中性粒細(xì)胞增多，給沒有腫瘤的小鼠注射重組的粒細(xì)胞集落刺激因子則會(huì)增加循環(huán)中的中性粒細(xì)胞［32］。人類和老鼠粒細(xì)胞集落刺激因子在含有人類乳腺腫瘤MDA-MB-231的小鼠血漿中均存在，說明腫瘤細(xì)胞和宿主細(xì)胞表達(dá)粒細(xì)胞集落刺激

12、因子［32］。我們觀察到在人胰腺BxPc-3腫瘤小鼠模型中中性粒細(xì)胞增多［33］。這些研究說明造血細(xì)胞因子增加導(dǎo)致中性粒細(xì)胞增加，這些中性粒細(xì)胞可能釋放中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)增加血栓形成。 在小鼠模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞有助于靜脈血栓形成［34,35］。在下腔靜脈結(jié)扎的大鼠模型中粘附的單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)組織因子［36］。最近許多的研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞活化或者凋亡之后釋放入血液中的染色質(zhì)可以形成中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)。中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)是主要由細(xì)胞內(nèi)解聚的DNA、組蛋白、顆粒成分等組成，它作為中性粒細(xì)胞抗菌的第二道防線，可以捕獲進(jìn)而殺滅入侵的致病微生物。當(dāng)構(gòu)成中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘

13、捕網(wǎng)的主要結(jié)構(gòu)-DNA被降解破壞后，中性粒細(xì)胞幾乎喪失了這種胞外殺菌能力。另外研究也發(fā)現(xiàn)用抗組蛋白抗體處理后，中性粒細(xì)胞的胞外殺菌效能也較之前明顯降低。這些結(jié)果表明解聚的DNA骨架以及組蛋白是中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)發(fā)揮作用的主要結(jié)構(gòu)。中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的顆粒成分有很多，其中包括彈性蛋白酶、組織蛋白酶、髓過氧化物酶、防御素和溶菌酶等，另外乳鐵蛋白、抗菌肽LL-37及三級(jí)顆粒中的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-9)等都是組成細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的重要成分。隨著進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)除了殺菌之外，這種形成的誘捕網(wǎng)還可以促進(jìn)凝血或者參與血栓形成。在動(dòng)物模型中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞外誘捕網(wǎng)有助于靜脈血栓形成［37-3

14、9］。研究證明中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)可以提供血栓形成所需的環(huán)境，并為血栓形成發(fā)揮支架作用。中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)可以捕獲血小板和微粒，穩(wěn)定血栓［40-42］。另外，它還可以通過結(jié)合彈性蛋白酶和組織蛋白酶來失活組織因子途徑抑制物進(jìn)而增加組織因子活性［43］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)粒細(xì)胞集落刺激因子有增強(qiáng)中性粒細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的能力［29］。中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)中的組蛋白可直接使血小板活化，增加血小板的粘附、聚集作用，使形成血栓更加容易。另外，細(xì)胞外誘捕網(wǎng)還可以促進(jìn)凝血酶依賴性的纖維蛋白生成，并且也可結(jié)合到纖連蛋白及纖維蛋白原上，使血液凝固加速，中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)在靜脈系統(tǒng)中可將紅細(xì)胞招募于血管的

15、損傷處、促進(jìn)纖維蛋白沉積，進(jìn)而誘導(dǎo)紅色血栓形成。另外，中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)中的組蛋白還可以使細(xì)胞表面的磷脂酰絲氨酸外翻，這些外翻的磷酯酰絲氨酸為凝血酶復(fù)合物的組裝提供重要的促凝表面，從而促進(jìn)凝血酶的生成，使可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，促進(jìn)血液的凝固。也有研究發(fā)現(xiàn)組蛋白可以與血小板結(jié)合促進(jìn)鈣內(nèi)流等來參與凝血。通過對(duì)慢性粒細(xì)胞性白血病小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)惡性和非惡性的中性粒細(xì)胞均更加傾向于釋放中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)。在乳腺癌及肺癌模型中也可以同樣觀察到對(duì)于細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成敏感性的增高。這些說明，癌癥通過對(duì)于宿主細(xì)胞系統(tǒng)性的作用，可以誘導(dǎo)外周白細(xì)胞的增加，并使其更加容易形成中性粒細(xì)胞細(xì)胞外

16、誘捕網(wǎng)。另外，在晚期乳腺癌模型中發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)的形成伴隨著肺部靜脈血栓的出現(xiàn)。并且，在腫瘤患者中，程度較輕的系統(tǒng)性感染即可以導(dǎo)致大量的染色質(zhì)釋放和促凝狀態(tài)，而在正常人中則沒有這種傾向。這些臨床和基礎(chǔ)研究一起強(qiáng)烈的說明中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞有助于癌癥相關(guān)的血栓形成。細(xì)胞外的染色質(zhì)可以形成細(xì)胞外誘捕網(wǎng)作為癌癥血栓形成的原因，抑制造血細(xì)胞因子或者中性粒細(xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)可能減少伴有白細(xì)胞增多的腫瘤患者的靜脈血栓形成的發(fā)生。 3.2 血小板增多與癌癥相關(guān)血栓形成 血小板在血栓形成中的作用早已被大家所熟知，不僅在生理情況下，在各種病理情況下，血小板均可以釋放促使血液凝固的物質(zhì)，在血管破裂處

17、加速形成凝血塊。在許多的疾病中血小板對(duì)于凝血的重要作用已經(jīng)被廣泛研究。隨著時(shí)間的推移，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)在癌癥患者中，血小板對(duì)于血栓形成也發(fā)揮著不可忽視的作用。在癌癥患者中，血小板不僅在其動(dòng)脈血栓形成中占據(jù)中心作用，也有助于靜脈血栓形成［44,45］。在癌癥患者特別是胃腸道、肺、乳腺以及卵巢癌中經(jīng)?？梢杂^察到血小板增多［6］。有趣的是，與那些低血小板的患者相比，血小板數(shù)量高的患者在發(fā)展為癌癥之前就有較高的靜脈血栓栓塞率［46］。類似的結(jié)果也可以在癌癥患者中看到［47,48］。 接受沙利度胺或者來那度胺加上低劑量阿司匹林治療的多發(fā)性骨髓瘤患者，其靜脈血栓栓塞發(fā)生率減低的程度與使用低分子肝素的效

18、果相當(dāng)，這說明了在這些患者中血小板對(duì)于靜脈血栓形成的作用［49,50］。另外，阿司匹林的使用與卵巢癌患者中靜脈血栓栓塞減少有關(guān)而在乳腺癌中則沒有這種關(guān)系［51,52］。 有許多研究來檢測(cè)癌癥中血小板活化的標(biāo)記物［42］。一般來說，在癌癥患者中這些標(biāo)記物均增高。但是，只有少量的研究來監(jiān)測(cè)癌癥患者中血小板活化標(biāo)記物是否對(duì)于靜脈血栓栓塞的發(fā)生具有預(yù)測(cè)作用。最近的研究并沒有發(fā)現(xiàn)各種血小板活化標(biāo)記物包括血小板因子4與癌癥中靜脈血栓栓塞的關(guān)系［53］。但是，在一項(xiàng)有關(guān)胰腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)血小板因子4增加可能會(huì)使靜脈血栓栓塞發(fā)生的危險(xiǎn)性增加約3倍［54］。這種不同強(qiáng)調(diào)了研究個(gè)體化癌癥類型的重要性。 卵巢癌

19、中類癌性血小板增多的機(jī)制已經(jīng)通過小鼠模型進(jìn)行了研究。研究發(fā)現(xiàn)腫瘤源性白介素-6會(huì)增加肝臟的促血小板生成素合成及血小板生成［55］，因此，阻斷白介素-6-促血小板生成素途徑可能減低卵巢癌患者中血小板增多及靜脈血栓栓塞的發(fā)生。 血小板在血栓形成中的作用也已經(jīng)在小鼠癌癥模型中研究。用原位同基因胰腺癌小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷可以減少腫瘤源性微粒與血栓形成部位的結(jié)合［56］。我們發(fā)現(xiàn)組織因子陽(yáng)性微粒通過凝血酶活化血小板，給小鼠注射外源性的組織因子陽(yáng)性微粒使血栓形成增加，而氯吡格雷則會(huì)抑制這種作用［57］。結(jié)合這些臨床及基礎(chǔ)性研究可以得出在一些癌癥患者中，抗血小板藥物對(duì)于預(yù)防靜脈血栓形成可能有效［42］

20、。的確，關(guān)于阿司匹林在高危及中危癌癥患者中對(duì)于血小板活化標(biāo)記物和靜脈血栓形成的作用的評(píng)估將是一個(gè)持續(xù)性的臨床試驗(yàn)。 3.3 P選擇素與癌癥相關(guān)的血栓形成 P選擇素是作為一種糖蛋白， 主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的Weibe-l Palade 小體膜上以及血小板α顆粒膜上，當(dāng)受到組胺、凝血酶、佛波酯和鈣離子載體的刺激后， 其可以在質(zhì)膜上迅速表達(dá)， 缺氧/ 再氧化或氧自由基也可誘導(dǎo)其表達(dá)。P選擇素的主要作用是介導(dǎo)粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞表面的滾動(dòng)、粒細(xì)胞和單核細(xì)胞與血小板的黏附。 循環(huán)中有高水平可溶性P選擇素的癌癥患者發(fā)生靜脈血栓栓塞的幾率較高。血小板和內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)P選擇素［58］。內(nèi)皮細(xì)胞表

21、達(dá)的P選擇素能夠通過招募白細(xì)胞來促進(jìn)靜脈血栓栓塞的發(fā)生。通過對(duì)狒狒的研究發(fā)現(xiàn)抑制P選擇素會(huì)減少靜脈血栓形成［59］。最近的研究發(fā)現(xiàn)在下腔靜脈狹窄的小鼠模型中中性粒細(xì)胞的招募主要是由內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的P選擇素所作用的［31］。最后，在小鼠胰腺癌模型中發(fā)現(xiàn)抑制P選擇素可以減少血栓形成的發(fā)生［60］。這些研究說明P選擇素可以作為一個(gè)新的靶點(diǎn)通過減少白細(xì)胞的招募及微粒的結(jié)合來預(yù)防癌癥相關(guān)的血栓形成。 3.4 低纖維蛋白溶解和癌癥相關(guān)的血栓形成 纖維蛋白溶解（簡(jiǎn)稱纖溶）主要指血液凝固過程中形成的纖維蛋白被溶解。纖溶是體內(nèi)重要的抗凝血過程，其可以防止過多的血栓形成從而來維持人類正常的生理過程。參與纖溶過程

22、的一系列化學(xué)物質(zhì)所組成的系統(tǒng)被稱為纖溶系統(tǒng)。纖溶酶原激活物抑制物抑制纖維蛋白溶解因此其水平增高與血栓形成相關(guān)［61］。有研究發(fā)現(xiàn)與正常人相比，發(fā)生深靜脈血栓形成的患者血栓溶解的時(shí)間延長(zhǎng)［62］，說明低纖維蛋白溶解是靜脈血栓形成的危險(xiǎn)因素。另外有研究檢測(cè)了血栓形成患者和正常人中血栓溶解時(shí)間和纖溶途徑的不同成分，認(rèn)為在血栓形成的患者中纖溶酶原激活物抑制物及凝血酶活化的纖溶抑制物的增加可以延長(zhǎng)血栓溶解的時(shí)間［63］。最后，一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，相比于纖溶酶原激活物抑制物抗原，活化的纖溶酶原激活物抑制物是靜脈血栓形成更好的預(yù)測(cè)物［64］。 很少有研究來評(píng)估癌癥相關(guān)血栓形成中纖溶系統(tǒng)的作用。一項(xiàng)關(guān)于胰

23、腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)患者纖溶酶原激活物抑制物抗原和活性增加可能更容易發(fā)生靜脈血栓形成［65］。另外有研究發(fā)現(xiàn)，與正常人相比，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者體內(nèi)纖溶酶原激活物抑制物的水平更高［66］。 3.5 胰腺癌患者中組織因子陽(yáng)性微粒和靜脈血栓形成 人類胰腺腫瘤表達(dá)高水平的組織因子，并且這種表達(dá)與其組織學(xué)分級(jí)相關(guān)65。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)組織因子表達(dá)與靜脈血栓栓塞有關(guān)［67］。人類胰腺細(xì)胞系也表達(dá)高水平的組織因子，釋放表達(dá)組織因子的微粒［68］。微粒是由激活或是凋亡的多種細(xì)胞釋放的直徑為 0． 1 ～ 1． 0μm 的膜性物質(zhì)，微粒表面帶有許多特異性抗原，這些抗原來自于各種細(xì)胞，可以通過這些特異性細(xì)胞抗原用

24、相應(yīng)的抗體特異性來識(shí)別判斷活化細(xì)胞的來源。微?？梢园l(fā)揮很多生物學(xué)作用，如微粒促進(jìn)炎癥反應(yīng)、加重血管內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)血管生成等，隨著研究的進(jìn)一步深入，許多實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可為凝血酶以及凝血酶原復(fù)合物的產(chǎn)生提供額外的磷脂催化表面進(jìn)而促進(jìn)凝血的發(fā)生［70］。 Dvorak 團(tuán)隊(duì)首先提出腫瘤源性微粒與血栓形成之間的關(guān)系［71］。他們認(rèn)為脫落的囊泡攜帶促凝活性而促進(jìn)癌癥中凝血系統(tǒng)的激活及纖維蛋白沉積。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)癌癥來源的微粒促凝活性主要是由于組織因子的存在［72-74］。許多的癌癥細(xì)胞表達(dá)組織因子并釋放表達(dá)組織因子的微粒［72］。另外，在許多癌癥患者如胰腺、肺、胃腸、乳腺和腦部腫瘤的循環(huán)中均可以檢測(cè)

25、到組織因子陽(yáng)性微粒的存在，這些可能是由腫瘤細(xì)胞釋放的［75-77］。 目前，關(guān)于組織因子陽(yáng)性微粒與癌性血栓之間關(guān)系的研究主要集中于胰腺、頭部、結(jié)直腸或者肺部腫瘤，因?yàn)檫@些患者靜脈血栓栓塞的發(fā)生率更高［72］。 在這些癌癥中均可以檢測(cè)到組織因子陽(yáng)性微粒的存在，但是在胰腺癌中微粒表達(dá)的組織因子的活性更高［76］，這可能是因?yàn)橐认俚膬?nèi)分泌功能為組織因子陽(yáng)性微粒從腫瘤細(xì)胞上進(jìn)入循環(huán)提供了一個(gè)運(yùn)輸途徑。 在胰腺癌中組織因子陽(yáng)性微粒有助于靜脈血栓栓塞的發(fā)生并且可以作為評(píng)估靜脈血栓栓塞危險(xiǎn)性的一個(gè)有用的標(biāo)記物。組織因子陽(yáng)性微粒在別的癌癥類型中也可能有助于靜脈血栓栓塞，但是目前的研究發(fā)現(xiàn)并不充分，尚需進(jìn)一

26、步不斷地研究。 結(jié)束語(yǔ) 白細(xì)胞、血小板和微粒都有助于癌癥相關(guān)的血栓形成。目前的評(píng)分系統(tǒng)通過癌癥部位、白細(xì)胞和血小板數(shù)量、化療方法和生物標(biāo)記物來識(shí)別具有高危靜脈血栓栓塞發(fā)生率的癌癥患者。但是，在惡性腫瘤中新的靜脈血栓栓塞標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)驅(qū)使癌癥特異性評(píng)分系統(tǒng)的發(fā)展從而提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確率。常規(guī)抗栓藥物與減少白細(xì)胞、血小板數(shù)量、降低組織因子陽(yáng)性微?；钚约耙种浦行粤＜?xì)胞細(xì)胞外誘捕網(wǎng)形成的藥物一起可以更好的預(yù)防和治療癌癥相關(guān)血栓形成。 參考文獻(xiàn) [1] Khorana AA, Francis CW, Culakova E, Kuderer N

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