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1、阿爾茲海默病的發(fā)病機制
摘要:阿爾茨海默?。ˋD )又稱原發(fā)性老年癡呆癥,是一種神經系統退行性疾 病。 阿爾茨海默病主要有老年人患病,表現癡呆,并具有進行性和致命,使患者生活質 量大幅下降,極大添加了家庭和社會負擔,是一種對人類健康具有極大威脅的疾 病。阿爾茨海默病是當前醫(yī)學亟待攻克的難題,科學家們正在探索AD的發(fā)病機理和 治療方法。
關鍵詞:阿爾茨海默病、老年斑、神經元纖維纏結
阿爾茨海默?。ˋD )是一種不可治愈的、進行性的、致命的退行性神經系統疾 病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及 人格和行為改變等全面性癡呆表現為特征,病因迄今尚未明確。 AD
2、會使
得神經細胞大量死亡,腦組織明顯萎縮、重量變輕,破壞人的記憶能力和思維能 力。阿爾茨海默病可分為早發(fā)性和晚發(fā)性兩種。早發(fā)性AD比較少見,主要是遺 傳 因素導致的。大多數患者屬晚發(fā)性,直接致病因子尚不清楚,隨著人體衰老和環(huán)境 影響會導致患病。臨床上,AD劃分為三個階段:早期、中期、晚期。早期 患者出現 記憶力減退;中期性格惡化,行為異常;至V晚期病人生活已不能自理,無法正常 活動⑴。
據統計,全世界65歲以上人口中有500多萬患有AD。目前,中國阿爾茨海默 病患者人數已居世界第一,同時也是全球增速最快的國家 /地區(qū)之一,2010
年中國阿爾茨海默病患者數就達到了 569萬,而只有21%
3、勺患者得到了規(guī)范診斷。隨 著我國人口老齡化程度的不斷加深,老年人口數量占全國總人口數量的比重將 不斷 增長⑵o 65歲以前發(fā)病者,稱早老性癡呆;65歲以后發(fā)病者稱老年性癡呆。我國老 年人口基數日益龐大,對AD的研究迫在眉睫。
、阿爾茨海默病的腦病理
AD患者腦的宏觀和微觀均有明顯形態(tài)改變,主要是腦萎縮,患者的腦回變窄、 腦溝增寬、腦室變大。腦萎縮始于內嗅皮層,隨病情進展逐漸擴展至海馬、內測潁 葉、額頂區(qū),而初級感覺和運動皮層(枕葉視皮層、中央前回和中央后回)相對保 留⑻。
但腦萎縮的病人不一定就是AD。阿爾茨海默病的特性是在顯微鏡下可見淀粉樣 蛋白斑(又稱老年斑,是AD的主要病變之一)、
4、神經元纖維纏結、神經元 減少、腦 淀粉樣血管病等主要病理改變。
h老年斑
神經炎性斑又稱老年斑,是AD的主要病變之一。老年斑是一種細胞外的病 變, 共有四種類型⑷:彌散斑,也稱前淀粉樣沉積,這種不含淀粉樣蛋白纖絲的沉積是 老年斑的初始階段;原始斑,這種夾在正常與異常神經細胞間的聚合物由少量淀粉 樣蛋白組成 邊界不清楚,大小差別較大,斑內可見少量神經細胞;最后 淀粉樣蛋白 則完全由淀粉樣蛋白物質組成。這些淀粉樣沉積物在腦組織及腦膜 的 微血管上可 見,又稱血管淀粉樣變⑸。
2、神經元纖維纏結
神經元纖維纏結是阿爾茨海默病三種神經元纖維變性的一種,也是最主要的 表現。神經元纖維纏結的一般特
5、征是胞體內原纖維變粗、扭曲、不規(guī)則排列,甚 至 成一種絨球狀,占據了胞質的大部分,將細胞器及細胞核擠在一起,乃至將其 取 代。末期階段神經元纖維纏結是神經細胞解體后,由于此結構能抗拒酶水解從而遺 留下來。神經元纖維纏結的結構基礎是雙螺旋纖維,它們是成熟密集排列的結構, 即使在強的變性劑中也很難溶解。
老年斑和神經元纖維纏結是導致癡呆的兩個主要病因。老年斑廣泛分布于整個 大腦皮層,海馬和海馬周圍則較少。隨著癡呆的加重,原始的彌散斑終成為淀 粉樣 蛋白核心的成熟老年斑。神經元纖維纏結數量與密度將不斷增加,在杏仁核、前腦 基液核和腦干藍斑和中縫大核也會逐步出現。
二、 阿爾茲海默病的分子病理學
6、
1、 B淀粉樣蛋白與老年斑
老年斑主要成分是淀粉樣物質,它由一種淀粉樣蛋白(A B)的多肽構成⑸。 A B是這些年來研究阿爾茲海默病的焦點,它來源于前體蛋白APPo APP是一種 高度保守的蛋白,在哺乳動物細胞中廣泛分布,尤其在中樞神經系統中含量最高。 APP受分泌酶的切割生成A B多肽。
APP有三個酶切位點⑹,可能有兩條剪切途徑。一個是非A B途徑,生成的多 肽對神經元的損傷有保護作用;另一個A B途徑,A B具有神經毒性,它可導致細 胞內鈣平衡失調,降低酶的活性,抑制磷酸化過程并減少ATP形成,最終可使細胞 死亡⑺。
2、 神經元纖維纏結的組成
神經元纖維纏結是由PHF組成,主
7、要成分是高度磷酸化的tau蛋白。Tau蛋白 主要存在于神經細胞,是一種與微小管結合的蛋白。 Tau蛋白存在6種同源異
構體,源于mRNA選擇性剪切造成。PHF的tau蛋白磷酸化程度高于正常的幾 倍。阿 爾茨海默病患者的tau蛋白除了高度磷酸化外,還被異常糖化和糖基化。這些因素 使得PHF纏繞螺旋在一起。
三、 影響AD發(fā)病的其他因素⑻
遺傳因素
研究發(fā)現家族中患有阿爾茨海默病的,子孫患病的幾率大大增高。部分AD病例 呈遺傳性,屬常染色體顯性遺傳。目前已知道4個遺傳位點,在第仁14、19、21 號染色體上。
A B的前體蛋白基因突變導致患病是家族性阿爾茨海默病的一大原因。APP的 基因
8、在21號染色體上,基因突變的致病機制尚不明確。這些突變利于A B產生, 有人認為突變使mRNA不穩(wěn)定,破壞了翻譯調節(jié)機制,進而使A B過量。
2、炎癥作用
在老年斑內,除了 A B蛋白外,還可以找到40多種特異蛋白,其中大多種 是 與炎癥有關的蛋白質。有人提出炎癥反應如果超過一定的程度,將對神經細胞 產生 毒性,形成毒性循環(huán)。
以前,阿爾茨海默病的膽堿能說一直占著重要地位,特別是 Meynort基底核 等一些前腦底部細胞群向大腦皮質與海馬投射的膽堿能系統。前腦底部病變能降低 大腦皮質層的乙堿膽堿,引起記憶障礙。
3、鋁中毒
流行病學研究顯示,飲用水中鋁含量的高低與癡呆死亡率呈正相關。
9、相關研究 發(fā)現AD患者腦組織中的鋁水平較高,鋁可導致腦組織NFT和老年斑的形成。
展望:
目前在臨床上,阿爾茲海默病很難治愈,常見藥物包括膽堿能藥物、改善腦 循環(huán)或腦代謝的藥物、神經保護藥物、抗氧化劑、中藥等C9] o國內外的相關研究正 處于探索積累階段。對阿爾茲海默病的治療是很艱難而富有挑戰(zhàn)性的課題,科技 工作者正不斷努力,以求最早解決這一難題。
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