A計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)ppt(宮)

單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級,第三級,第四級,第五級,*,*,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì),生物信息學(xué)研究室,1,引言,建國以來,我國的藥學(xué)研究和醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)有了很大的開展,但總體上仍以仿制為主,自己創(chuàng)制的新藥僅占2-3。隨著國際上知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)的各項(xiàng)法規(guī)在我國逐步實(shí)行,新藥的研制已日益顯示出其重要性和緊迫性。然而,新藥的尋找至今仍是一件耗資巨大而效率很低的工作,據(jù)國際上近年來的統(tǒng)計(jì),研制成功一種新藥,平均需要花費(fèi)1012年的時間,耗資2.0億3.5億美元,并且這一費(fèi)用正以每年20的速度遞增。近年來,應(yīng)用各種理論計(jì)算方法和分子模擬技術(shù),進(jìn)行計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(Computer-aided Drug Design,CADD),已成為國際上十分活潑的研究領(lǐng)域。,2,CADD方法能加速藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)。目前藥品專利的保護(hù)期限為20年,如果藥物上市前研究與開發(fā)(R&D)花費(fèi)的時間為10年,那么藥品的有效市場銷售時間就僅有10年。如果R&D時間能縮短23年,那么不但能節(jié)約R&D的經(jīng)費(fèi),而且能為市場贏得珍貴的時間,這將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會效益。因此,CADD方法已被國外許多制藥公司用于新藥的研究與開發(fā),并且近年來已取得了極大的成功。所以,CADD方法與應(yīng)用的研究不但具有深遠(yuǎn)的科學(xué)意義,而且具有巨大的應(yīng)用價值。,3,4,藥物的篩選方式,從藥物的開展史來說,最原始的篩選藥物方式神農(nóng)嘗百草,大規(guī)模的整體動物實(shí)驗(yàn)方式,分子細(xì)胞水平的體外篩選方式,從篩選藥物的范圍來看,隨機(jī)篩選法：從自然資源中或已有的化學(xué)庫（包括組合化學(xué)庫）中篩選組合化學(xué)物,經(jīng)驗(yàn)式重復(fù)篩選法：利用傳統(tǒng)藥物化學(xué)手段合成化合物進(jìn)行構(gòu)效優(yōu)化評價,藥物合理設(shè)計(jì)與篩選法：基于靶標(biāo)分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行靶標(biāo)藥物的評價,5,藥物先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn),圖1.2是尋找藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)的幾個循環(huán)。發(fā)現(xiàn)藥物先導(dǎo)化合物的最根本循環(huán)是隨機(jī)篩選,即圖1.2中的“根本循環(huán)。運(yùn)用這種方法發(fā)現(xiàn)新藥,首先必須收集大量的化合物?；衔锏膩碓词嵌喾矫娴?可以是天然產(chǎn)物的有效成分,也可以是化學(xué)合成的化合物,或是從化學(xué)晶公司購置來的化合物。,其次是針對具體的研究體系,建立合理的生物(藥理)篩選模型,對所能收集到的化合物進(jìn)行隨機(jī)篩選,從中發(fā)現(xiàn)有苗頭的化合物進(jìn)入臨床前研究。據(jù)文獻(xiàn)報道,平均隨機(jī)篩選一兩萬個化合物,才能發(fā)現(xiàn)一兩個有希望的先導(dǎo)化合物。因此,隨機(jī)篩選的效率極其低下。,6,隨機(jī)篩選與合理藥物設(shè)計(jì),為了克服傳統(tǒng)隨機(jī)篩選方法的缺陷,人們將合理藥物設(shè)計(jì)方法(rational drug design)引入到藥物先導(dǎo)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)的循環(huán)中,從而大大提高了發(fā)現(xiàn)新藥的概率。在此過程中,人們開展了很多藥物設(shè)計(jì)的方法,如定量構(gòu)效關(guān)系(quantitative structure activity relationship,QSAR)和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)方法、三維藥效基團(tuán)模建、數(shù)據(jù)庫搜尋以及全新藥物設(shè)計(jì)(de novo drug design)等。這些方法均已應(yīng)用于具體的新藥研究與開發(fā)過程中,特別是用于先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化。,7,高通量藥物篩選,以藥物作用靶點(diǎn)（包括酶、結(jié)構(gòu)和通道蛋白、基因等）為主要對象的細(xì)胞和分子水平的篩選模型,根據(jù)樣品與靶點(diǎn)結(jié)合的表現(xiàn),判斷化合物的生物活性。并可以進(jìn)一步預(yù)測藥物的三維空間構(gòu)象,藥物的毒性以及制定合理有效的藥物合成方法。,8,高通量篩選的新技術(shù),計(jì)算機(jī)技術(shù),在高通量藥物篩選中,幾乎全部過程都與計(jì)算機(jī)技術(shù)密切相關(guān),如樣品的管理,操作過程的控制,篩選結(jié)果的分析和處理等等。計(jì)算機(jī)輔助篩選的根本方法是根據(jù)藥物作用靶點(diǎn)與藥物小分子結(jié)合的原理,通過結(jié)構(gòu)模擬、立體結(jié)構(gòu)對接、分子間能量計(jì)算、分子相互作用力的預(yù)測等手段,尋找能夠與特定藥物作用靶點(diǎn)相互作用的小分子結(jié)構(gòu),作為藥物研究的對象。,生物芯片技術(shù),生物芯片技術(shù)是隨著人類基因組研究的進(jìn)展,在最近幾年出現(xiàn)的高新技術(shù)。由于該項(xiàng)技術(shù)可以在有限的空間和實(shí)驗(yàn)條件下獲得極為大量的生物信息,使研究工作的效率得到極大的提高,受到科學(xué)界的重視。生物芯片包括基因芯片、蛋白芯片、細(xì)胞芯片、組織芯片等。,9,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)相關(guān)軟件介紹,產(chǎn)品系列,10,創(chuàng)騰科技有限公司簡介,11,12,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,13,InsightII提供分子建模與模擬的專業(yè)工具,是一個三維圖形環(huán)境軟件包,它集成了分子建模工具、開發(fā)工具、力場、模擬和顯示工具,以及為生命科學(xué)的應(yīng)用而特別開發(fā)的工具,幫助研究人員全面了解生物分子的結(jié)構(gòu)與功能。它在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能關(guān)系、生物分子模擬與計(jì)算、基于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)、生物分子核磁共振、抗體設(shè)計(jì)、教學(xué)、功能基因組以及蛋白質(zhì)組等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。,14,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,15,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,16,17,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,18,Catalyst 是美國Accelrys公司開發(fā)的面向藥物研究領(lǐng)域的綜合性的藥物開發(fā)軟件。Catalyst通過確立正確的藥效基團(tuán)模型,并利用這一藥效基團(tuán)模型及來自受體的信息形成約束條件,對Catalyst所管理的化合物數(shù)據(jù)庫進(jìn)行檢索。藥效基團(tuán)模型可對檢索得到的化合物的活性進(jìn)行預(yù)測和評價,最后幫助研究人員找到符合要求的先導(dǎo)化合物。,19,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,三維構(gòu)效關(guān)系,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,20,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,21,22,在合成和購置之前先通過計(jì)算機(jī)工具分析和預(yù)測,找到最有可能具有活性的化合物,已成為加速藥物發(fā)現(xiàn)過程的關(guān)鍵步驟。Tsar作為一個桌面上的QSAR(定量構(gòu)效關(guān)系)分析軟件,不但可以在新藥發(fā)現(xiàn)的各個階段起到至關(guān)重要的作用,同時它易于使用的化學(xué)表格的界面可以被藥物化學(xué)家、計(jì)算機(jī)化學(xué)家以及組合化學(xué)家等各方面專家所接受。,Tsar的組成,Tsar：一個整合的2D-QSAR軟件包,通過使用統(tǒng)計(jì)和可視化分析的方法找到數(shù)據(jù)的內(nèi)在聯(lián)系。,Tsar-3D：一個整合的3D-QSAR軟件包,在原有的2D處理方法上參加了以下功能：2D-3D的轉(zhuǎn)換；3D結(jié)構(gòu)的優(yōu)化；量化參數(shù)以及三維結(jié)構(gòu)相似性比較。,TsarBatch：由于批量處理大量的結(jié)構(gòu)信息。,23,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,24,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,25,26,基于靶標(biāo)的藥物設(shè)計(jì)流程,確定靶標(biāo),尋找先導(dǎo)化合物,基修飾,藥效基團(tuán)模型,動物實(shí)驗(yàn),三維構(gòu)效關(guān)系,分子對接,活性預(yù)測,毒性預(yù)測,化學(xué)合成,27,MDL軟件產(chǎn)品,MDL信息管理系統(tǒng)A、ISIS化學(xué)信息管理系統(tǒng)B、其它管理系統(tǒng),MDL數(shù)據(jù)庫產(chǎn)品介紹A、生物活性數(shù)據(jù)庫B、篩選用數(shù)據(jù)庫C、合成方法和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫D、化學(xué)物質(zhì)源和平安數(shù)據(jù)庫E、化合物代謝和毒性數(shù)據(jù)庫,28,