肺泡蛋白沉積癥.

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1、,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級(jí),,第三級(jí),,第四級(jí),,第五級(jí),,Pulmonary Alveolar Proteinosis肺泡蛋白沉積癥,,,肺泡蛋白沉積癥〔PAP〕主要于中年發(fā)病，可以是特發(fā)性的，也可以繼發(fā)于吸入性暴露，惡性血液病，或免疫缺陷等少見(jiàn)原因。目前的研究理論認(rèn)為肺外表活性物質(zhì)平衡與肺的免疫功能受損是PAP的主要發(fā)病機(jī)制。PAP的臨床病癥是多樣的，從輕微的漸進(jìn)性呼吸困難到呼吸衰竭。其與吸煙有很強(qiáng)的相關(guān)性。PAP主要的CT影像特征是“鋪路石〞 征〔由彌漫性磨玻璃影及其內(nèi)部的平滑增厚的小葉間隔組成〕，并常常伴有小葉狀或地圖樣正常區(qū)。鋪路石征的放射

2、學(xué)鑒別診斷包括源性肺水腫，肺炎，肺出血，彌漫性肺泡損傷，癌性淋巴管炎。,,明確診斷需要行肺活檢或支氣管肺泡灌洗液檢查，可以看到肺泡內(nèi)可溶于膽固醇的蛋白樣物質(zhì)和嗜酸性小體的沉積。對(duì)癥治療包括全肺灌洗，以及其他的一些方法。新療法主要針比照較明確的免疫缺陷，免并取得了一定的臨床成效。,,肺泡蛋白沉積癥〔PAP〕是一種比較少見(jiàn)的疾病，其特點(diǎn)是外表活性劑樣物質(zhì)在肺泡內(nèi)的異常沉積〔1〕。自本病最初被著名病理學(xué)家Rosen, Castleman, and Liebow描述到今年正好是50周年〔2〕。在1958年，Rosen博士出任AFIP的肺和縱隔病理學(xué)負(fù)責(zé)人，并且他的文章中大多數(shù)病例都來(lái)自AFIP。幾年期

3、間，將近500個(gè)病例在文獻(xiàn)中被報(bào)道〔3〕。在本文中，我們將討論和說(shuō)明PAP的臨床表現(xiàn)和評(píng)價(jià)，影像學(xué)特點(diǎn)和鑒別診斷，治療和預(yù)后，以及放射-病理學(xué)對(duì)照。在這樣做時(shí)，我們將利用迄今為止的大量PAP病例，包括AFIP的肺和縱隔放射病理學(xué)部門(mén)的一些檔案文件。盡管PAP非常少見(jiàn)，但是在近幾十年關(guān)于這個(gè)病的概念上的理解以及相關(guān)發(fā)病機(jī)制都有了很大的進(jìn)展。,,PAP包括三個(gè)獨(dú)立的亞型：特發(fā)性，繼發(fā)性和先天性。特發(fā)性PAP〔也稱(chēng)為“獲得性〞或“成人型〞PAP〕占絕大多數(shù)〔90％〕。這一型全球發(fā)病率約為每年百萬(wàn)分之，患病率約為百萬(wàn)分之〔4〕。繼發(fā)性PAP〔占5 ％-10 ％〕是主要見(jiàn)于工業(yè)吸入性暴露的病人，如二氧化

4、硅微粒，水泥粉塵，鋁塵，二氧化鈦，二氧化氮和玻璃纖維等物質(zhì);或見(jiàn)于惡性血液系統(tǒng)疾病或免疫缺陷病〔包括細(xì)胞毒性或免疫抑制治療和人類(lèi)免疫缺陷病毒感染〕的病人〔1,3〕。先天性PAP是很罕見(jiàn)的〔2％〕，表現(xiàn)為新生兒期的嚴(yán)重缺氧〔3,4〕。 “先天性PAP〞不是普遍認(rèn)為是一種真正的PAP，但可以代替說(shuō)明所謂的“慢性嬰幼兒肺炎〞〔1〕;在所有的病例中，這個(gè)亞型的預(yù)后較差〔1〕.,,PAP通過(guò)各自不同的但相關(guān)的病理生理機(jī)制影響肺外表活性物質(zhì)及肺的免疫功能。遺傳或后天基因突變似乎可以導(dǎo)致外表活性蛋白缺乏或GM-CSF、免疫防御的重要調(diào)節(jié)子功能受損以及影響到外表活性物質(zhì)的穩(wěn)定〔3,5-7〕。特發(fā)性PAP病人〔

5、但不包括那些繼發(fā)性或先天性PAP〕在血液和組織中也有高水平抗GM-CSF的自身抗體存在，包括肺泡內(nèi)〔3,5,6〕。研究說(shuō)明，這些抗體抑制GM-CSF在肺泡巨噬細(xì)胞終末期分化中的作用，從而嚴(yán)重?fù)p害的肺外表活性物質(zhì)的去除過(guò)程〔6,8〕。此外，這些抗體還能通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞功能障礙消除GM-CSF的抗微生物活性〔6,9〕。,,Clinical Manifestations and Evaluation,,特發(fā)性或繼發(fā)性PAP患者表現(xiàn)為非特異性的、中度的呼吸道病癥包括漸進(jìn)性呼吸困難〔平均持續(xù)時(shí)間，7個(gè)月；但發(fā)病后可持續(xù)好多年〕和干咳或微咳痰〔3,4〕。較不常見(jiàn)的體征和病癥包括疲倦，體重減輕，低燒，胸痛

6、和咯血〔3,4〕。體檢可以發(fā)現(xiàn)濕羅音，杵狀指或發(fā)紺〔3〕。患者的平均診斷年齡是40歲〔標(biāo)準(zhǔn)差±13歲〕。并與吸煙強(qiáng)烈相關(guān)：約四分之三的PAP病人是吸煙者，并且在此亞組中，男性是女性的3倍。而在非吸煙者，沒(méi)有性別差異〔3,4,9〕。在PAP患者，最常見(jiàn)的升高血清標(biāo)志物是一種乳酸脫氫酶水平升高〔占所有病例的82％〕 ，但這一發(fā)現(xiàn)是非特異性的。血?dú)夥治鲲@示中度低氧血癥伴動(dòng)脈血氧分壓和肺泡-動(dòng)脈氧分壓差的升高〔3,5〕。PAP的肺活量檢查提示換氣障礙〔一氧化碳彌散能力下降〕和輕度至中度的限制性通氣障礙〔3,4〕。,,如前所述，特發(fā)性PAP患者在血液、組織以及支氣管肺泡灌洗液中均有抗GM-CSF抗體存在

7、〔5,10,11〕。盡管這些抗體對(duì)特發(fā)性PAP被認(rèn)為有很高的敏感性和特異性，但其滴度并不與反映疾病嚴(yán)重程度的其他標(biāo)志物相關(guān)，如血清乳酸脫氫酶，動(dòng)脈血氧分壓，或AaPO2〔5,9-11〕。大約13％的PAP患者合并肺部感染〔9〕。這種風(fēng)險(xiǎn)的增加可能是與巨噬細(xì)胞功能障礙或肺泡內(nèi)蛋白樣物質(zhì)為微生物生長(zhǎng)提供很好的生長(zhǎng)基質(zhì)有關(guān)〔12〕。PAP患者并發(fā)肺部感染多是時(shí)機(jī)感染，其致病菌包括諾卡氏菌，念珠菌，隱球菌，曲霉霉，巨細(xì)胞病毒，結(jié)核及非結(jié)核分枝桿菌，組織胞漿菌，卡氏肺囊蟲(chóng)和肺炎鏈球菌〔9,12-15〕。這些感染可以是全身播散性的，原因正如之前提出的循環(huán)內(nèi)的自身抗體抵消了GM-CSF的活性〔9〕。但是令人

8、吃驚的是PAP患者出現(xiàn)微生物感染還是相對(duì)少見(jiàn)的，盡管存在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能障礙〔8,12〕。,,Radiologic Findings and Differential Diagnosis 胸片作為PAP影像學(xué)診斷的第一步，有一定幫助，但其仍是非特異性的。典型的X線(xiàn)片顯示雙側(cè)中央性的和對(duì)稱(chēng)性的肺部陰影，而肺尖區(qū)和肋膈角區(qū)病變相對(duì)較輕〔圖1〕〔2,3〕。局部X光片顯示多灶性的、不對(duì)稱(chēng)陰影或廣泛彌漫性實(shí)變影而不伴正常的空白帶狀影〔圖2〕〔3,9,16〕。陰影范圍從沒(méi)有明確邊界的磨玻璃樣影到網(wǎng)狀或網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影，及含支氣管氣像的實(shí)變影〔圖2b〕〔2,17-19〕。 圖1.a 61歲的男

9、性PAP患者，伴有白血病，最近出現(xiàn)乏力和咳嗽。胸片顯示肺門(mén)周?chē)鷮?duì)稱(chēng)的磨玻璃樣影和網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影。注意肋膈角區(qū)病變相對(duì)較輕。b 17歲男性PAP患者，持續(xù)數(shù)年的輕度咳喘。胸片顯示雙側(cè)致密的實(shí)變影，肺尖和右肋膈角區(qū)病變相對(duì)較輕。,,,圖1.c 36歲男性PAP患者，曾有鈹吸入性暴露史。胸片顯示肺門(mén)周?chē)鷮?duì)稱(chēng)的實(shí)變影，肺尖及肋膈角區(qū)病變較輕。,,,圖2.a 45歲女性PAP患者，吸煙，出現(xiàn)呼吸困難和咳痰〔白痰〕3個(gè)月。胸片顯示不對(duì)稱(chēng)的網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影和多灶實(shí)變影。 b 31歲男性PAP患者，輕度呼吸困難和杵狀指6個(gè)月。胸片顯示雙側(cè)不對(duì)稱(chēng)的實(shí)變影、網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影及磨玻璃樣影。,,雖然胸片顯示PAP存在肺間質(zhì)水腫，但是

10、胸腔積液和心臟增大卻很少見(jiàn)〔12,13,16,17,20〕。并且CT影像上也很少可以看到Kerley B線(xiàn)〔2,16,21〕。對(duì)于PAP患者，其中度的臨床病癥與明顯的影像學(xué)異常明顯不相一致〔臨床-影像不符〕〔3,17,19〕。在常規(guī)使用治療肺灌洗之前，胸片上的異常可以持續(xù)或消散數(shù)月或數(shù)年〔圖3〕;僅在少數(shù)特殊的病例，陰影確能明顯消散。在那個(gè)時(shí)代，發(fā)現(xiàn)胸腔積液，淋巴結(jié)腫大，或含局灶空洞的實(shí)變影那么高度提示合并肺部感染，這一原那么今天仍然適用〔圖4〕〔2,13,14,17,20,22〕。在PAP被廣泛的臨床和影像學(xué)認(rèn)識(shí)之前，這種疾病偶爾被誤診為原發(fā)性肺感染，通常是活動(dòng)性肺結(jié)核或“損毀的〞 卡氏肺囊

11、蟲(chóng)性肺炎〔2,14,23〕。,,圖3 46歲男性PAP患者，輕度進(jìn)行性呼吸困難。a 胸片顯示雙側(cè)網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影及局限于中肺帶的片狀實(shí)變影。b 5個(gè)月后隨訪(fǎng)胸片，顯示右肺陰影增多，左肺陰影局部吸收，這反映了PAP在局部病例中可以自然消散的特征。,,圖4.a 43歲女性PAP患者，咳嗽6個(gè)月，并發(fā)急性肺炎。胸片顯示左下葉心影后圓形實(shí)變影伴中央空洞形成〔箭頭所示〕。b 46歲女性PAP患者，急性發(fā)熱、寒戰(zhàn)。胸片顯示左側(cè)肺門(mén)區(qū)新出現(xiàn)的致密實(shí)變影和胸腔積液，這些表現(xiàn)提示在特定的臨床背景下合并發(fā)生了肺炎。尸檢證實(shí)為諾卡(氏)菌肺炎。,,CT能提供更多解剖細(xì)節(jié)和有關(guān)病變范圍的信息。CT上的“鋪路石〞征，定義彌漫

12、性磨玻璃影根底上合并平滑增厚的小葉間隔，最早在六例PAP患者中被描述〔圖5〕〔 16,24，25〕。PAP的鋪路石征通常廣泛和雙側(cè)性的，并常常伴有邊界清晰地小葉狀或地圖樣無(wú)病變區(qū)〔圖6〕〔13,16,22〕。病變分布的區(qū)帶變化很大，包括對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)的肺尖區(qū)，基底去，中央?yún)^(qū)，外周區(qū)，肺葉性的，或彌漫性受累〔13,19,22〕。CT上毛玻璃影或?qū)嵶冇暗姆秶统潭扰c肺功能降低的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，即限制性通氣障礙，肺彌散能力降低和低氧血癥〔19〕。 經(jīng)BAL治療后，盡管CT上的磨玻璃樣影可以在一段時(shí)間內(nèi)消失，但小葉間隔線(xiàn)仍持續(xù)存在〔圖7〕〔17,19,22〕,,圖5 50歲男性PAP患者，嚴(yán)重呼吸困難

13、。CT〔下肺〕顯示廣泛的磨玻璃樣影下灶性相對(duì)少病變區(qū)域和明顯小葉間隔增厚〔鋪路石征〕。,,圖6 鋪路石征 a 冠狀重組圖像〔肺窗〕顯示不對(duì)稱(chēng)的地圖樣磨玻璃樣影和間隔增厚，35歲男性患者。b 冠狀重組圖像〔肺窗〕廣泛的鋪路石征伴肋膈角區(qū)、胸膜下及肺尖區(qū)不受累。,,圖7 50歲男性PAP患者。 a CT〔肺窗〕治療性BAL之前可見(jiàn)片狀磨玻璃樣影，增厚的小葉間隔和實(shí)變。 b BAL之后仍可見(jiàn)同樣程度的小葉間隔增厚，但磨玻璃樣影幾乎完全消失。,,雖然CT上表現(xiàn)的鋪路石征對(duì)PAP非常有特征性，但其亦可見(jiàn)于嚴(yán)重感染，出血，腫瘤，吸入的和特發(fā)條件以及流體靜力性肺水腫。因此鋪路石征的放射學(xué)鑒別診斷是非常廣泛的

14、，包括左心衰，肺炎〔特別是卡氏肺囊腫性肺炎〕，肺泡出血，支氣管癌，癌性淋巴管炎，彌漫性肺泡損傷〔成人呼吸窘迫綜合征〕，輻射或藥物誘導(dǎo)性肺炎，過(guò)敏性肺炎和肺靜脈閉塞病〔圖8〕〔26-32〕。,,圖8 CT掃面的一系列需要與PAP鑒別的肺部疾病，其都表現(xiàn)為不同程度的磨玻璃樣影、小葉間隔增厚、實(shí)變影：隱球菌肺炎〔a〕，彌漫性肺泡損傷〔b〕，Erdheim-Chester disease 〔c〕，肺靜脈閉塞性疾病〔d〕，心源性肺水腫〔e〕，卡氏肺囊蟲(chóng)肺炎〔f〕，肺出血〔g〕，癌性淋巴管轉(zhuǎn)移〔h〕。,,,Treatment and Prognosis 在某些特殊病例，PAP可出現(xiàn)臨床緩解或進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)

15、，但對(duì)大多數(shù)病人治療干預(yù)是有必要的，并且治療取決于疾病特定的形式〔4,9〕。先天性PAP需要支持療法或肺移植。繼發(fā)性PAP那么要求從病人體內(nèi)移除致病物質(zhì)。特發(fā)性PAP病人的治療那么采用了序貫性全肺灌洗治療——使用生理鹽水和胸部拍擊去除肺泡內(nèi)的脂蛋白類(lèi)物質(zhì)。大約63％的特發(fā)性PAP患者在診斷后5年內(nèi)需要行WLL治療〔4〕。,,肺灌洗治療起源于1960年，當(dāng)時(shí)對(duì)PAP患者做的是肺的“節(jié)段性灌注〞的肺癌患者中的人民行動(dòng)黨，刺激產(chǎn)生大量“白色粘性〞痰液，促進(jìn)呼吸功能顯著提高神; Ramirez-Rivera醫(yī)生于1964年開(kāi)始對(duì)PAP患者行WLL〔9〕。在WLL應(yīng)用以前，PAP的死亡率接近30 ％，但

16、在過(guò)去30的年，接受WLL的PAP患者5年生存率已到達(dá)95％〔3〕?？死蛱m診所報(bào)道在單次治療，單側(cè)的WLL或者雙側(cè)WLL同樣成功。潛在的術(shù)后并發(fā)癥包括肺炎，敗血癥，成人呼吸窘迫綜合征和氣胸〔3〕。經(jīng)WLL治療后平均無(wú)病癥時(shí)間間隔約為15個(gè)月，并且重復(fù)治療是有必要的〔3〕。經(jīng)過(guò)連續(xù)兩次WLL治療，超過(guò)60 ％的患者能重新獲得正常的“勞動(dòng)能力〞〔3〕。最近的研究說(shuō)明，BAL液中抗GM-CSF抗體的水平有助于預(yù)測(cè)是否需要重復(fù)的PAP治療，但評(píng)估血清或BAL液中抗GM-CSF抗體水平對(duì)于監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)或治療的反響的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值仍然不明確〔5〕。,,自1994年以來(lái)，研究特發(fā)性PAP根本病理生理學(xué)的努力

17、已經(jīng)取得了中度成功〔6,33〕。為了對(duì)抗GM - CSF的自身抗體，外源性GM-CSF作為氣霧劑或皮下用藥已經(jīng)用于幾個(gè)PAP患者，總體反響率約50％〔3,4,9〕。不幸的是，由于根本發(fā)病機(jī)理和基因缺陷的不同，先天性PAP患者對(duì)GM-CSF的治療沒(méi)有反響〔3〕。 當(dāng)病人WLL效果不佳或PAP〔很少〕已經(jīng)進(jìn)展到肺纖維化階段，雙肺移植可用于先天性PAP〔3,34〕。有報(bào)道在雙肺移植后PAP出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，這進(jìn)一步支持了PAP是與GM-CSF循環(huán)抗體有關(guān)的一個(gè)系統(tǒng)性疾病〔9,34〕。值得注意的是，一種 PAP樣狀態(tài)也可以出現(xiàn)在以前沒(méi)有PAP而接受肺移植的受者身上，可能是繼發(fā)于免疫抑制治療〔3,3

18、5〕?，F(xiàn)在PAP的整體存活率接近100％，但是如果患者死亡并不是PAP直接所致，那么卻有可能因?yàn)楹粑ソ摺?0％的病例〕或肺部感染〔20％〕而致〔3,4〕。,,AFIP Archives Case Review 98個(gè)PAP病例在AFIP的放射病理學(xué)和肺-縱膈病理學(xué)部門(mén)被確診〔表〕。在AFIP的二次會(huì)診下，局部病例在之前已公開(kāi)發(fā)表 。臨床信息并非總是可以找到，但許多病例都包括了臨床表現(xiàn)，手術(shù)報(bào)告，病理報(bào)告，或出院摘要等記錄。89例患者有胸片記錄和28例患者做過(guò)CT掃描。影像學(xué)資料被三位胸部放射學(xué)家(A.A.F., J.R.G., R.D.P.)進(jìn)行了回憶性分析。一位肺部病理學(xué)家(T.J

19、.F.)和兩位胸部放射學(xué)家(A.A.F., J.R.G.)選擇了大體標(biāo)本照片和HE染色的切片進(jìn)行了分析。,,患者的年齡從8個(gè)月到64歲不等〔平均年齡38歲〕。男:女大于2:1。72/98個(gè)病例可以找到臨床表現(xiàn)的數(shù)據(jù)資料。最常見(jiàn)的病癥是呼吸困難〔59％的病例〕，咳嗽〔54％〕。平均臨床發(fā)病期為4個(gè)月〔3天—10年〕。少見(jiàn)的體征和病癥包括發(fā)熱〔13％〕，胸痛〔11％〕，疲勞〔10 ％〕，咯血〔6％〕，紫紺和杵狀指〔4％〕，以及需要插管的呼吸窘迫〔1％〕。21例有吸煙確實(shí)切病史，但我們認(rèn)為這點(diǎn)在許多早先的AFIP病例中明顯的被低估了，患者為男性士兵。 14例有明確的不同形式的吸入性接觸史，包括鈹，水

20、泥粉塵，木屑，干壁，泥瓦工，防腐液，農(nóng)業(yè)材料和金屬粉塵。有11例并發(fā)肺部感染，其中有兩例確診為諾卡(氏)菌的肺炎、兩例為隱球菌肺炎。惡性血液病〔髓細(xì)胞性白血病〕記載于2例。,,后前位胸片上的陰影可以表現(xiàn)為好幾種類(lèi)型。最常見(jiàn)的類(lèi)型是網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影〔26％〕，其次網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影合并實(shí)變〔25％〕，單純實(shí)變影〔25％〕，單純毛玻璃狀影〔17％〕，毛玻璃影合并網(wǎng)結(jié)節(jié)狀影〔8％〕。疾病范圍雙側(cè)的占所有病例的99％，單側(cè)的占1％。大多數(shù)病例〔56 ％〕顯示雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性陰影，而44％表現(xiàn)為不對(duì)稱(chēng)。放射學(xué)上的陰影主要分布在肺門(mén)周?chē)?4 ％的病例〕和彌漫性分布〔22％〕或外周分布〔14％〕那么較少見(jiàn)。44％的病例中肺

21、帶明顯受累，下肺區(qū)受累占27％，全肺受累占25％，而上肺區(qū)受累占5％。84％的病例胸部X光顯示病變呈區(qū)域性分布。在伴有一些重疊的表現(xiàn)情況下，73％的病例肋膈角區(qū)病變較輕，肺尖不受累占73％，外周不受累占47％。,,雖然CT上表現(xiàn)為鋪路石征占絕大多數(shù)病例〔75%〕，但是還是有25％的病例僅顯示為毛玻璃樣陰影而不伴明顯小葉間隔增厚;另外表現(xiàn)為局灶性實(shí)變影的占46％的病例。CT上病變總是雙側(cè)的和分布類(lèi)型較廣：彌漫性的〔71％〕，主要分布于中央的〔14％〕，多灶性-片狀影〔11％〕，和主要分布于外周的〔4％〕。病變通常分布于整個(gè)肺區(qū)〔71％〕，其次分布于上肺區(qū)和下肺區(qū)的均各占14%。實(shí)質(zhì)陰影的范圍可分

22、為四類(lèi)：占整個(gè)肺部的75％-100％〔57％〕，50％-75％〔21％〕，25％-50％〔11％〕，0％-25％〔11％〕。,,無(wú)病變區(qū)的分布也有三種模式值得注意，表現(xiàn)上存在一定的重疊：地圖樣-小葉分布〔54％〕;分布于肋膈角區(qū)，包括膈上區(qū)域〔50％〕;和分布于胸膜下區(qū)域〔32％〕。39％的病例表現(xiàn)為氣道不規(guī)那么。29％的病例可以看到葉裂不規(guī)那么或扭曲。2例CT掃描顯示肺葉不張。所有的CT資料均未見(jiàn)到胸腔積液和淋巴結(jié)腫。,,Radiologic-Pathologic Correlation at the AFIP雖然這種疾病最早命名且直到現(xiàn)在一般仍稱(chēng)為“肺泡蛋白沉積癥〞，但是脂蛋白沉積癥這個(gè)

23、名字也常常使用并能更好地描述肺泡內(nèi)填充物的化學(xué)成分〔2〕。脂質(zhì)內(nèi)容物在肉眼上和顯微鏡上均有證據(jù)顯示。在大體標(biāo)本檢查，PAP的受累肺實(shí)質(zhì)堅(jiān)實(shí)并伴有延伸到鄰近正常肺組織的黃色切面。組織堅(jiān)實(shí)是因?yàn)榉闻萸粌?nèi)被完全充滿(mǎn)的緣故，而黃色反映了脂質(zhì)的存在〔圖9〕。,,在顯微鏡檢查中，PAP特征性地表現(xiàn)為肺泡內(nèi)脂蛋白樣物質(zhì)的沉積伴正常的或增厚的肺泡壁〔圖10a〕。沉積物為可以溶解于膽固醇的含針狀裂隙的細(xì)小顆粒狀嗜酸性物質(zhì)，嗜酸性細(xì)胞，泡沫狀巨噬細(xì)胞，和一些細(xì)胞碎片〔圖10b〕。過(guò)碘酸希夫染色〔PAS染色〕可以明顯顯示顆粒沉積物的存在，其在這種染色中顯示為弱陽(yáng)性〔圖10c〕。雖然肺間質(zhì)大多數(shù)時(shí)候是正常的，但是肺泡

24、壁卻可以因?yàn)?型肺泡細(xì)胞增生合并不同程度的慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化而表現(xiàn)為明顯的異?！矆D10a，10b〕。PAP最常見(jiàn)的CT特征是彌漫的磨玻璃樣影和平滑增厚的小葉間隔，即所謂的鋪路石征。毛玻璃樣影是肺泡壁和肺泡內(nèi)物質(zhì)共同的密度。CT上明顯的間隔線(xiàn)與因水腫和嚴(yán)重的淋巴管擴(kuò)張所致的異常小葉間隔相一致〔圖d〕。,,CT上經(jīng)常可以看到地圖樣或小葉狀非受累肺組織，并與受累肺組織分界清楚〔Fig 11a〕。小葉間隔這一物理屏障將受累與非受累肺組織清楚分開(kāi)，同時(shí)可以限制肺泡內(nèi)物質(zhì)在次級(jí)小葉間擴(kuò)散〔Fig 11b、c〕。偶爾在CT及顯微鏡下可以看到散在的結(jié)節(jié)影〔Fig 11d〕，PAP確可以表現(xiàn)為邊界清楚的結(jié)

25、節(jié)區(qū)域〔Fig 11c〕。,,少數(shù)PAP病例的CT圖像上可以看到輕度的牽拉性支氣管擴(kuò)張和局限性葉裂扭曲〔圖12a， 12b〕。在這一背景下鋪路石征往往是不存在或不明顯的，而且肺的整個(gè)表觀密度也有增高〔圖12c〕。光鏡可以發(fā)現(xiàn)纖維化肺泡壁和小葉間隔纖維化的證據(jù)〔圖12e〕。纖維化的小葉間隔甚至可以表現(xiàn)為胸膜外表的牽拉或收縮征象〔圖13〕。這些組織病理的發(fā)現(xiàn)有助于我們更好的理解CT圖像上所見(jiàn)的氣道牽拉、胸膜扭曲變形和增高的肺部陰影是由于潛在的肺間質(zhì)纖維化所致，而這些在PAP中經(jīng)?？梢?jiàn)。,,,,,雖然PAP的病理鑒別診斷包括任何存在肺泡內(nèi)嗜酸性物質(zhì)沉積的病變，但肺水腫和肺囊蟲(chóng)性肺炎是最常見(jiàn)的因素。與

26、PAP不同的是，水腫液缺乏顆粒性，針狀裂隙，嗜酸性顆粒和泡沫巨噬細(xì)胞〔圖14a〕?？ㄊ戏文蚁x(chóng)肺炎引起泡沫狀或“蜂窩分泌物，但是在GMS染色上其特征性的病原體很容易與PAP鑒別〔圖14b〕。在有滲出時(shí)，排除微生物感染是必須的，同時(shí)在GMS染色后加做齊-尼氏染色法可以用于排除分枝桿菌感染。,,PAP確診通常是經(jīng)支氣管或外科肺活檢，但痰液或BAL液細(xì)胞學(xué)檢查也可以有助于診斷〔12〕。細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中含有特征性細(xì)顆粒狀蛋白質(zhì)樣物質(zhì)，伴少量巨噬細(xì)胞或炎癥細(xì)胞背景；但這些表現(xiàn)并不具特異性〔圖15〕。雖然有活檢材料，但排除形態(tài)學(xué)相似的疾病是至關(guān)重要的。,,Discussion在胸部X光片上， PAP典型的表現(xiàn)為

27、雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性的中央陰影。據(jù)我們觀察，陰影多為網(wǎng)結(jié)節(jié)狀，單獨(dú)存在或合并實(shí)變影。我們的觀察進(jìn)一步說(shuō)明了PAP影像表現(xiàn)的多樣性〔圖1〕，包括較大局部的表現(xiàn)不對(duì)稱(chēng)的病例〔圖2〕。在治療肺泡灌洗應(yīng)用之前的時(shí)代，AFIP例中有局部病例經(jīng)過(guò)數(shù)月或數(shù)年陰影可逐漸消失，這可能反映了疾病的一種自然病程〔圖3〕。致密的實(shí)變影，特別是伴有空洞形成的，提示合并肺炎〔圖4〕。,,在CT影像上，PAP往往存表現(xiàn)為明顯的廣泛的肺部受累。在我們觀察中，我們注意到胸部X光片上陰影的程度和疾病在CT上更廣的范圍表現(xiàn)出驚人的不一致〔盡管我們的觀察沒(méi)有被量化〕。PAP突出的但非特異性的CT特征是彌漫性或多發(fā)性的鋪路石征；但是有趣的是，

28、25％的AFIP病例只表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影〔圖16〕。此外，我們的觀察還說(shuō)明有許多類(lèi)型的肺實(shí)質(zhì)豁免區(qū)，包括地圖樣的，肋膈角區(qū)的，隔上的，胸膜下的葉裂周?chē)纳佟矡o(wú)〕病變區(qū)〔圖6，16，17〕。我們的小樣本的灌洗后CT掃描病例，幫助我們證實(shí)了之前描述的殘留間隔線(xiàn)——此時(shí)磨玻璃樣影消失了〔圖7〕。最后，必須指出的是，很大一局部PAP患者都是吸煙者，而事實(shí)上，我們發(fā)現(xiàn)，PAP可能合并肺氣腫；甚至潛在的肺癌也可能存在〔圖18〕。,,,,病變與正常肺的邊界清晰銳利，這與受累肺泡充滿(mǎn)蛋白樣物質(zhì)并被小葉間隔所限制相一致。我們的影像-病理對(duì)照觀察進(jìn)一步顯示了PAP中顯著的間隔線(xiàn)和因水腫或肺淋巴系統(tǒng)擴(kuò)張所致的小葉間

29、隔增寬相關(guān)，這是肺液平衡被打破的一個(gè)重要征象。這種淋巴管腫脹擴(kuò)張的表現(xiàn)引發(fā)幾個(gè)問(wèn)題。這種存在于PAP中的異常，原發(fā)性的還是繼發(fā)性的，是它導(dǎo)致毛細(xì)血管損傷進(jìn)而引起液體滲漏到肺間質(zhì)的嗎？這種肺泡內(nèi)物質(zhì)本身就是對(duì)淋巴系統(tǒng)的重大挑戰(zhàn)嗎，因?yàn)榱馨拖到y(tǒng)為了維持肺的平衡必須努力移出液體和這些大分子物質(zhì)？PAP是通過(guò)直接損傷的機(jī)制導(dǎo)致淋巴管功能障礙的嗎？,,我們發(fā)現(xiàn)了驚人數(shù)量的AFIP病例有氣道不規(guī)那么〔近40％〕和葉裂扭曲〔近30％〕。當(dāng)用CT觀察這些異常時(shí)常伴有肺部陰影密度增高，同時(shí)顯微鏡檢查可以看到潛在的肺纖維化的證據(jù)。因此思考PAP疾病進(jìn)展過(guò)程中所發(fā)生的一系列事件是非常有趣的：在PAP早期階段，活動(dòng)性

30、炎癥和水腫充當(dāng)介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致〔至少是局部病例〕疾病朝纖維化方向開(kāi)展？,,盡管PAP自最初被描述已有50周年，但是我們?nèi)哉驹陉P(guān)于這個(gè)疾病相關(guān)研究和探索的起步階段。早些年的研究幫組我們認(rèn)識(shí)到PAP包括3個(gè)不同的類(lèi)別并幫我們發(fā)現(xiàn)了例如WLL這樣的治療方法。最近，在動(dòng)物模型和人類(lèi)的研究取得了令人鼓舞的進(jìn)展，，并為PAP的發(fā)病機(jī)制提供了新的線(xiàn)索。正如克利夫蘭診所的Ioachimescu醫(yī)生所斷言：“在抗生長(zhǎng)因子〔GM-CSF〕自身抗體相關(guān)的疾病當(dāng)中，PAP可能是第一個(gè)人類(lèi)疾病〞〔3〕。,,科學(xué)發(fā)現(xiàn)正在推動(dòng)著新的治療策略，如外源性GM-CSF的治療，并且正在進(jìn)行的關(guān)于PAP的研究可能在人類(lèi)免疫防御和肺平衡狀態(tài)受損方面給我們啟發(fā)。作為這些進(jìn)展的補(bǔ)充，CT與反映疾病嚴(yán)重程度的血清學(xué)、BAL及肺功能指標(biāo)客觀相關(guān)。因此，肺部影像能為將來(lái)疾病的評(píng)估和監(jiān)測(cè)提供很大的幫助。,,