肺泡蛋白沉積癥.

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1、,*,單擊此處編輯母版標題樣式,,單擊此處編輯母版文本樣式,,第二級,,第三級,,第四級,,第五級,,Pulmonary Alveolar Proteinosis肺泡蛋白沉積癥,,,肺泡蛋白沉積癥〔PAP〕主要于中年發(fā)病，可以是特發(fā)性的，也可以繼發(fā)于吸入性暴露，惡性血液病，或免疫缺陷等少見原因。目前的研究理論認為肺外表活性物質平衡與肺的免疫功能受損是PAP的主要發(fā)病機制。PAP的臨床病癥是多樣的，從輕微的漸進性呼吸困難到呼吸衰竭。其與吸煙有很強的相關性。PAP主要的CT影像特征是“鋪路石〞 征〔由彌漫性磨玻璃影及其內部的平滑增厚的小葉間隔組成〕，并常常伴有小葉狀或地圖樣正常區(qū)。鋪路石征的放射

2、學鑒別診斷包括源性肺水腫，肺炎，肺出血，彌漫性肺泡損傷，癌性淋巴管炎。,,明確診斷需要行肺活檢或支氣管肺泡灌洗液檢查，可以看到肺泡內可溶于膽固醇的蛋白樣物質和嗜酸性小體的沉積。對癥治療包括全肺灌洗，以及其他的一些方法。新療法主要針比照較明確的免疫缺陷，免并取得了一定的臨床成效。,,肺泡蛋白沉積癥〔PAP〕是一種比較少見的疾病，其特點是外表活性劑樣物質在肺泡內的異常沉積〔1〕。自本病最初被著名病理學家Rosen, Castleman, and Liebow描述到今年正好是50周年〔2〕。在1958年，Rosen博士出任AFIP的肺和縱隔病理學負責人，并且他的文章中大多數(shù)病例都來自AFIP。幾年期

3、間，將近500個病例在文獻中被報道〔3〕。在本文中，我們將討論和說明PAP的臨床表現(xiàn)和評價，影像學特點和鑒別診斷，治療和預后，以及放射-病理學對照。在這樣做時，我們將利用迄今為止的大量PAP病例，包括AFIP的肺和縱隔放射病理學部門的一些檔案文件。盡管PAP非常少見，但是在近幾十年關于這個病的概念上的理解以及相關發(fā)病機制都有了很大的進展。,,PAP包括三個獨立的亞型：特發(fā)性，繼發(fā)性和先天性。特發(fā)性PAP〔也稱為“獲得性〞或“成人型〞PAP〕占絕大多數(shù)〔90％〕。這一型全球發(fā)病率約為每年百萬分之，患病率約為百萬分之〔4〕。繼發(fā)性PAP〔占5 ％-10 ％〕是主要見于工業(yè)吸入性暴露的病人，如二氧化

4、硅微粒，水泥粉塵，鋁塵，二氧化鈦，二氧化氮和玻璃纖維等物質;或見于惡性血液系統(tǒng)疾病或免疫缺陷病〔包括細胞毒性或免疫抑制治療和人類免疫缺陷病毒感染〕的病人〔1,3〕。先天性PAP是很罕見的〔2％〕，表現(xiàn)為新生兒期的嚴重缺氧〔3,4〕。 “先天性PAP〞不是普遍認為是一種真正的PAP，但可以代替說明所謂的“慢性嬰幼兒肺炎〞〔1〕;在所有的病例中，這個亞型的預后較差〔1〕.,,PAP通過各自不同的但相關的病理生理機制影響肺外表活性物質及肺的免疫功能。遺傳或后天基因突變似乎可以導致外表活性蛋白缺乏或GM-CSF、免疫防御的重要調節(jié)子功能受損以及影響到外表活性物質的穩(wěn)定〔3,5-7〕。特發(fā)性PAP病人〔

5、但不包括那些繼發(fā)性或先天性PAP〕在血液和組織中也有高水平抗GM-CSF的自身抗體存在，包括肺泡內〔3,5,6〕。研究說明，這些抗體抑制GM-CSF在肺泡巨噬細胞終末期分化中的作用，從而嚴重損害的肺外表活性物質的去除過程〔6,8〕。此外，這些抗體還能通過誘導中性粒細胞功能障礙消除GM-CSF的抗微生物活性〔6,9〕。,,Clinical Manifestations and Evaluation,,特發(fā)性或繼發(fā)性PAP患者表現(xiàn)為非特異性的、中度的呼吸道病癥包括漸進性呼吸困難〔平均持續(xù)時間，7個月；但發(fā)病后可持續(xù)好多年〕和干咳或微咳痰〔3,4〕。較不常見的體征和病癥包括疲倦，體重減輕，低燒，胸痛

6、和咯血〔3,4〕。體檢可以發(fā)現(xiàn)濕羅音，杵狀指或發(fā)紺〔3〕?；颊叩钠骄\斷年齡是40歲〔標準差±13歲〕。并與吸煙強烈相關：約四分之三的PAP病人是吸煙者，并且在此亞組中，男性是女性的3倍。而在非吸煙者，沒有性別差異〔3,4,9〕。在PAP患者，最常見的升高血清標志物是一種乳酸脫氫酶水平升高〔占所有病例的82％〕 ，但這一發(fā)現(xiàn)是非特異性的。血氣分析顯示中度低氧血癥伴動脈血氧分壓和肺泡-動脈氧分壓差的升高〔3,5〕。PAP的肺活量檢查提示換氣障礙〔一氧化碳彌散能力下降〕和輕度至中度的限制性通氣障礙〔3,4〕。,,如前所述，特發(fā)性PAP患者在血液、組織以及支氣管肺泡灌洗液中均有抗GM-CSF抗體存在

7、〔5,10,11〕。盡管這些抗體對特發(fā)性PAP被認為有很高的敏感性和特異性，但其滴度并不與反映疾病嚴重程度的其他標志物相關，如血清乳酸脫氫酶，動脈血氧分壓，或AaPO2〔5,9-11〕。大約13％的PAP患者合并肺部感染〔9〕。這種風險的增加可能是與巨噬細胞功能障礙或肺泡內蛋白樣物質為微生物生長提供很好的生長基質有關〔12〕。PAP患者并發(fā)肺部感染多是時機感染，其致病菌包括諾卡氏菌，念珠菌，隱球菌，曲霉霉，巨細胞病毒，結核及非結核分枝桿菌，組織胞漿菌，卡氏肺囊蟲和肺炎鏈球菌〔9,12-15〕。這些感染可以是全身播散性的，原因正如之前提出的循環(huán)內的自身抗體抵消了GM-CSF的活性〔9〕。但是令人

8、吃驚的是PAP患者出現(xiàn)微生物感染還是相對少見的，盡管存在巨噬細胞和中性粒細胞功能障礙〔8,12〕。,,Radiologic Findings and Differential Diagnosis 胸片作為PAP影像學診斷的第一步，有一定幫助，但其仍是非特異性的。典型的X線片顯示雙側中央性的和對稱性的肺部陰影，而肺尖區(qū)和肋膈角區(qū)病變相對較輕〔圖1〕〔2,3〕。局部X光片顯示多灶性的、不對稱陰影或廣泛彌漫性實變影而不伴正常的空白帶狀影〔圖2〕〔3,9,16〕。陰影范圍從沒有明確邊界的磨玻璃樣影到網狀或網結節(jié)狀影，及含支氣管氣像的實變影〔圖2b〕〔2,17-19〕。 圖1.a 61歲的男

9、性PAP患者，伴有白血病，最近出現(xiàn)乏力和咳嗽。胸片顯示肺門周圍對稱的磨玻璃樣影和網結節(jié)狀影。注意肋膈角區(qū)病變相對較輕。b 17歲男性PAP患者，持續(xù)數(shù)年的輕度咳喘。胸片顯示雙側致密的實變影，肺尖和右肋膈角區(qū)病變相對較輕。,,,圖1.c 36歲男性PAP患者，曾有鈹吸入性暴露史。胸片顯示肺門周圍對稱的實變影，肺尖及肋膈角區(qū)病變較輕。,,,圖2.a 45歲女性PAP患者，吸煙，出現(xiàn)呼吸困難和咳痰〔白痰〕3個月。胸片顯示不對稱的網結節(jié)狀影和多灶實變影。 b 31歲男性PAP患者，輕度呼吸困難和杵狀指6個月。胸片顯示雙側不對稱的實變影、網結節(jié)狀影及磨玻璃樣影。,,雖然胸片顯示PAP存在肺間質水腫，但是

10、胸腔積液和心臟增大卻很少見〔12,13,16,17,20〕。并且CT影像上也很少可以看到Kerley B線〔2,16,21〕。對于PAP患者，其中度的臨床病癥與明顯的影像學異常明顯不相一致〔臨床-影像不符〕〔3,17,19〕。在常規(guī)使用治療肺灌洗之前，胸片上的異?？梢猿掷m(xù)或消散數(shù)月或數(shù)年〔圖3〕;僅在少數(shù)特殊的病例，陰影確能明顯消散。在那個時代，發(fā)現(xiàn)胸腔積液，淋巴結腫大，或含局灶空洞的實變影那么高度提示合并肺部感染，這一原那么今天仍然適用〔圖4〕〔2,13,14,17,20,22〕。在PAP被廣泛的臨床和影像學認識之前，這種疾病偶爾被誤診為原發(fā)性肺感染，通常是活動性肺結核或“損毀的〞 卡氏肺囊

11、蟲性肺炎〔2,14,23〕。,,圖3 46歲男性PAP患者，輕度進行性呼吸困難。a 胸片顯示雙側網結節(jié)狀影及局限于中肺帶的片狀實變影。b 5個月后隨訪胸片，顯示右肺陰影增多，左肺陰影局部吸收，這反映了PAP在局部病例中可以自然消散的特征。,,圖4.a 43歲女性PAP患者，咳嗽6個月，并發(fā)急性肺炎。胸片顯示左下葉心影后圓形實變影伴中央空洞形成〔箭頭所示〕。b 46歲女性PAP患者，急性發(fā)熱、寒戰(zhàn)。胸片顯示左側肺門區(qū)新出現(xiàn)的致密實變影和胸腔積液，這些表現(xiàn)提示在特定的臨床背景下合并發(fā)生了肺炎。尸檢證實為諾卡(氏)菌肺炎。,,CT能提供更多解剖細節(jié)和有關病變范圍的信息。CT上的“鋪路石〞征，定義彌漫

12、性磨玻璃影根底上合并平滑增厚的小葉間隔，最早在六例PAP患者中被描述〔圖5〕〔 16,24，25〕。PAP的鋪路石征通常廣泛和雙側性的，并常常伴有邊界清晰地小葉狀或地圖樣無病變區(qū)〔圖6〕〔13,16,22〕。病變分布的區(qū)帶變化很大，包括對稱或不對稱的肺尖區(qū)，基底去，中央區(qū)，外周區(qū)，肺葉性的，或彌漫性受累〔13,19,22〕。CT上毛玻璃影或實變影的范圍和程度與肺功能降低的嚴重程度直接相關，即限制性通氣障礙，肺彌散能力降低和低氧血癥〔19〕。 經BAL治療后，盡管CT上的磨玻璃樣影可以在一段時間內消失，但小葉間隔線仍持續(xù)存在〔圖7〕〔17,19,22〕,,圖5 50歲男性PAP患者，嚴重呼吸困難

13、。CT〔下肺〕顯示廣泛的磨玻璃樣影下灶性相對少病變區(qū)域和明顯小葉間隔增厚〔鋪路石征〕。,,圖6 鋪路石征 a 冠狀重組圖像〔肺窗〕顯示不對稱的地圖樣磨玻璃樣影和間隔增厚，35歲男性患者。b 冠狀重組圖像〔肺窗〕廣泛的鋪路石征伴肋膈角區(qū)、胸膜下及肺尖區(qū)不受累。,,圖7 50歲男性PAP患者。 a CT〔肺窗〕治療性BAL之前可見片狀磨玻璃樣影，增厚的小葉間隔和實變。 b BAL之后仍可見同樣程度的小葉間隔增厚，但磨玻璃樣影幾乎完全消失。,,雖然CT上表現(xiàn)的鋪路石征對PAP非常有特征性，但其亦可見于嚴重感染，出血，腫瘤，吸入的和特發(fā)條件以及流體靜力性肺水腫。因此鋪路石征的放射學鑒別診斷是非常廣泛的

14、，包括左心衰，肺炎〔特別是卡氏肺囊腫性肺炎〕，肺泡出血，支氣管癌，癌性淋巴管炎，彌漫性肺泡損傷〔成人呼吸窘迫綜合征〕，輻射或藥物誘導性肺炎，過敏性肺炎和肺靜脈閉塞病〔圖8〕〔26-32〕。,,圖8 CT掃面的一系列需要與PAP鑒別的肺部疾病，其都表現(xiàn)為不同程度的磨玻璃樣影、小葉間隔增厚、實變影：隱球菌肺炎〔a〕，彌漫性肺泡損傷〔b〕，Erdheim-Chester disease 〔c〕，肺靜脈閉塞性疾病〔d〕，心源性肺水腫〔e〕，卡氏肺囊蟲肺炎〔f〕，肺出血〔g〕，癌性淋巴管轉移〔h〕。,,,Treatment and Prognosis 在某些特殊病例，PAP可出現(xiàn)臨床緩解或進入靜止狀態(tài)

15、，但對大多數(shù)病人治療干預是有必要的，并且治療取決于疾病特定的形式〔4,9〕。先天性PAP需要支持療法或肺移植。繼發(fā)性PAP那么要求從病人體內移除致病物質。特發(fā)性PAP病人的治療那么采用了序貫性全肺灌洗治療——使用生理鹽水和胸部拍擊去除肺泡內的脂蛋白類物質。大約63％的特發(fā)性PAP患者在診斷后5年內需要行WLL治療〔4〕。,,肺灌洗治療起源于1960年，當時對PAP患者做的是肺的“節(jié)段性灌注〞的肺癌患者中的人民行動黨，刺激產生大量“白色粘性〞痰液，促進呼吸功能顯著提高神; Ramirez-Rivera醫(yī)生于1964年開始對PAP患者行WLL〔9〕。在WLL應用以前，PAP的死亡率接近30 ％，但

16、在過去30的年，接受WLL的PAP患者5年生存率已到達95％〔3〕?？死蛱m診所報道在單次治療，單側的WLL或者雙側WLL同樣成功。潛在的術后并發(fā)癥包括肺炎，敗血癥，成人呼吸窘迫綜合征和氣胸〔3〕。經WLL治療后平均無病癥時間間隔約為15個月，并且重復治療是有必要的〔3〕。經過連續(xù)兩次WLL治療，超過60 ％的患者能重新獲得正常的“勞動能力〞〔3〕。最近的研究說明，BAL液中抗GM-CSF抗體的水平有助于預測是否需要重復的PAP治療，但評估血清或BAL液中抗GM-CSF抗體水平對于監(jiān)測疾病活動或治療的反響的實際應用價值仍然不明確〔5〕。,,自1994年以來，研究特發(fā)性PAP根本病理生理學的努力

17、已經取得了中度成功〔6,33〕。為了對抗GM - CSF的自身抗體，外源性GM-CSF作為氣霧劑或皮下用藥已經用于幾個PAP患者，總體反響率約50％〔3,4,9〕。不幸的是，由于根本發(fā)病機理和基因缺陷的不同，先天性PAP患者對GM-CSF的治療沒有反響〔3〕。 當病人WLL效果不佳或PAP〔很少〕已經進展到肺纖維化階段，雙肺移植可用于先天性PAP〔3,34〕。有報道在雙肺移植后PAP出現(xiàn)了復發(fā)，這進一步支持了PAP是與GM-CSF循環(huán)抗體有關的一個系統(tǒng)性疾病〔9,34〕。值得注意的是，一種 PAP樣狀態(tài)也可以出現(xiàn)在以前沒有PAP而接受肺移植的受者身上，可能是繼發(fā)于免疫抑制治療〔3,3

18、5〕?，F(xiàn)在PAP的整體存活率接近100％，但是如果患者死亡并不是PAP直接所致，那么卻有可能因為呼吸衰竭〔80％的病例〕或肺部感染〔20％〕而致〔3,4〕。,,AFIP Archives Case Review 98個PAP病例在AFIP的放射病理學和肺-縱膈病理學部門被確診〔表〕。在AFIP的二次會診下，局部病例在之前已公開發(fā)表 。臨床信息并非總是可以找到，但許多病例都包括了臨床表現(xiàn)，手術報告，病理報告，或出院摘要等記錄。89例患者有胸片記錄和28例患者做過CT掃描。影像學資料被三位胸部放射學家(A.A.F., J.R.G., R.D.P.)進行了回憶性分析。一位肺部病理學家(T.J

19、.F.)和兩位胸部放射學家(A.A.F., J.R.G.)選擇了大體標本照片和HE染色的切片進行了分析。,,患者的年齡從8個月到64歲不等〔平均年齡38歲〕。男:女大于2:1。72/98個病例可以找到臨床表現(xiàn)的數(shù)據資料。最常見的病癥是呼吸困難〔59％的病例〕，咳嗽〔54％〕。平均臨床發(fā)病期為4個月〔3天—10年〕。少見的體征和病癥包括發(fā)熱〔13％〕，胸痛〔11％〕，疲勞〔10 ％〕，咯血〔6％〕，紫紺和杵狀指〔4％〕，以及需要插管的呼吸窘迫〔1％〕。21例有吸煙確實切病史，但我們認為這點在許多早先的AFIP病例中明顯的被低估了，患者為男性士兵。 14例有明確的不同形式的吸入性接觸史，包括鈹，水

20、泥粉塵，木屑，干壁，泥瓦工，防腐液，農業(yè)材料和金屬粉塵。有11例并發(fā)肺部感染，其中有兩例確診為諾卡(氏)菌的肺炎、兩例為隱球菌肺炎。惡性血液病〔髓細胞性白血病〕記載于2例。,,后前位胸片上的陰影可以表現(xiàn)為好幾種類型。最常見的類型是網結節(jié)狀陰影〔26％〕，其次網結節(jié)狀影合并實變〔25％〕，單純實變影〔25％〕，單純毛玻璃狀影〔17％〕，毛玻璃影合并網結節(jié)狀影〔8％〕。疾病范圍雙側的占所有病例的99％，單側的占1％。大多數(shù)病例〔56 ％〕顯示雙側對稱性陰影，而44％表現(xiàn)為不對稱。放射學上的陰影主要分布在肺門周圍〔64 ％的病例〕和彌漫性分布〔22％〕或外周分布〔14％〕那么較少見。44％的病例中肺

21、帶明顯受累，下肺區(qū)受累占27％，全肺受累占25％，而上肺區(qū)受累占5％。84％的病例胸部X光顯示病變呈區(qū)域性分布。在伴有一些重疊的表現(xiàn)情況下，73％的病例肋膈角區(qū)病變較輕，肺尖不受累占73％，外周不受累占47％。,,雖然CT上表現(xiàn)為鋪路石征占絕大多數(shù)病例〔75%〕，但是還是有25％的病例僅顯示為毛玻璃樣陰影而不伴明顯小葉間隔增厚;另外表現(xiàn)為局灶性實變影的占46％的病例。CT上病變總是雙側的和分布類型較廣：彌漫性的〔71％〕，主要分布于中央的〔14％〕，多灶性-片狀影〔11％〕，和主要分布于外周的〔4％〕。病變通常分布于整個肺區(qū)〔71％〕，其次分布于上肺區(qū)和下肺區(qū)的均各占14%。實質陰影的范圍可分

22、為四類：占整個肺部的75％-100％〔57％〕，50％-75％〔21％〕，25％-50％〔11％〕，0％-25％〔11％〕。,,無病變區(qū)的分布也有三種模式值得注意，表現(xiàn)上存在一定的重疊：地圖樣-小葉分布〔54％〕;分布于肋膈角區(qū)，包括膈上區(qū)域〔50％〕;和分布于胸膜下區(qū)域〔32％〕。39％的病例表現(xiàn)為氣道不規(guī)那么。29％的病例可以看到葉裂不規(guī)那么或扭曲。2例CT掃描顯示肺葉不張。所有的CT資料均未見到胸腔積液和淋巴結腫。,,Radiologic-Pathologic Correlation at the AFIP雖然這種疾病最早命名且直到現(xiàn)在一般仍稱為“肺泡蛋白沉積癥〞，但是脂蛋白沉積癥這個

23、名字也常常使用并能更好地描述肺泡內填充物的化學成分〔2〕。脂質內容物在肉眼上和顯微鏡上均有證據顯示。在大體標本檢查，PAP的受累肺實質堅實并伴有延伸到鄰近正常肺組織的黃色切面。組織堅實是因為肺泡腔內被完全充滿的緣故，而黃色反映了脂質的存在〔圖9〕。,,在顯微鏡檢查中，PAP特征性地表現(xiàn)為肺泡內脂蛋白樣物質的沉積伴正常的或增厚的肺泡壁〔圖10a〕。沉積物為可以溶解于膽固醇的含針狀裂隙的細小顆粒狀嗜酸性物質，嗜酸性細胞，泡沫狀巨噬細胞，和一些細胞碎片〔圖10b〕。過碘酸希夫染色〔PAS染色〕可以明顯顯示顆粒沉積物的存在，其在這種染色中顯示為弱陽性〔圖10c〕。雖然肺間質大多數(shù)時候是正常的，但是肺泡

24、壁卻可以因為2型肺泡細胞增生合并不同程度的慢性炎癥細胞浸潤及纖維化而表現(xiàn)為明顯的異?！矆D10a，10b〕。PAP最常見的CT特征是彌漫的磨玻璃樣影和平滑增厚的小葉間隔，即所謂的鋪路石征。毛玻璃樣影是肺泡壁和肺泡內物質共同的密度。CT上明顯的間隔線與因水腫和嚴重的淋巴管擴張所致的異常小葉間隔相一致〔圖d〕。,,CT上經?？梢钥吹降貓D樣或小葉狀非受累肺組織，并與受累肺組織分界清楚〔Fig 11a〕。小葉間隔這一物理屏障將受累與非受累肺組織清楚分開，同時可以限制肺泡內物質在次級小葉間擴散〔Fig 11b、c〕。偶爾在CT及顯微鏡下可以看到散在的結節(jié)影〔Fig 11d〕，PAP確可以表現(xiàn)為邊界清楚的結

25、節(jié)區(qū)域〔Fig 11c〕。,,少數(shù)PAP病例的CT圖像上可以看到輕度的牽拉性支氣管擴張和局限性葉裂扭曲〔圖12a， 12b〕。在這一背景下鋪路石征往往是不存在或不明顯的，而且肺的整個表觀密度也有增高〔圖12c〕。光鏡可以發(fā)現(xiàn)纖維化肺泡壁和小葉間隔纖維化的證據〔圖12e〕。纖維化的小葉間隔甚至可以表現(xiàn)為胸膜外表的牽拉或收縮征象〔圖13〕。這些組織病理的發(fā)現(xiàn)有助于我們更好的理解CT圖像上所見的氣道牽拉、胸膜扭曲變形和增高的肺部陰影是由于潛在的肺間質纖維化所致，而這些在PAP中經常可見。,,,,,雖然PAP的病理鑒別診斷包括任何存在肺泡內嗜酸性物質沉積的病變，但肺水腫和肺囊蟲性肺炎是最常見的因素。與

26、PAP不同的是，水腫液缺乏顆粒性，針狀裂隙，嗜酸性顆粒和泡沫巨噬細胞〔圖14a〕。卡氏肺囊蟲肺炎引起泡沫狀或“蜂窩分泌物，但是在GMS染色上其特征性的病原體很容易與PAP鑒別〔圖14b〕。在有滲出時，排除微生物感染是必須的，同時在GMS染色后加做齊-尼氏染色法可以用于排除分枝桿菌感染。,,PAP確診通常是經支氣管或外科肺活檢，但痰液或BAL液細胞學檢查也可以有助于診斷〔12〕。細胞學標本中含有特征性細顆粒狀蛋白質樣物質，伴少量巨噬細胞或炎癥細胞背景；但這些表現(xiàn)并不具特異性〔圖15〕。雖然有活檢材料，但排除形態(tài)學相似的疾病是至關重要的。,,Discussion在胸部X光片上， PAP典型的表現(xiàn)為

27、雙側對稱性的中央陰影。據我們觀察，陰影多為網結節(jié)狀，單獨存在或合并實變影。我們的觀察進一步說明了PAP影像表現(xiàn)的多樣性〔圖1〕，包括較大局部的表現(xiàn)不對稱的病例〔圖2〕。在治療肺泡灌洗應用之前的時代，AFIP例中有局部病例經過數(shù)月或數(shù)年陰影可逐漸消失，這可能反映了疾病的一種自然病程〔圖3〕。致密的實變影，特別是伴有空洞形成的，提示合并肺炎〔圖4〕。,,在CT影像上，PAP往往存表現(xiàn)為明顯的廣泛的肺部受累。在我們觀察中，我們注意到胸部X光片上陰影的程度和疾病在CT上更廣的范圍表現(xiàn)出驚人的不一致〔盡管我們的觀察沒有被量化〕。PAP突出的但非特異性的CT特征是彌漫性或多發(fā)性的鋪路石征；但是有趣的是，

28、25％的AFIP病例只表現(xiàn)為磨玻璃樣陰影〔圖16〕。此外，我們的觀察還說明有許多類型的肺實質豁免區(qū)，包括地圖樣的，肋膈角區(qū)的，隔上的，胸膜下的葉裂周圍的少〔無〕病變區(qū)〔圖6，16，17〕。我們的小樣本的灌洗后CT掃描病例，幫助我們證實了之前描述的殘留間隔線——此時磨玻璃樣影消失了〔圖7〕。最后，必須指出的是，很大一局部PAP患者都是吸煙者，而事實上，我們發(fā)現(xiàn)，PAP可能合并肺氣腫；甚至潛在的肺癌也可能存在〔圖18〕。,,,,病變與正常肺的邊界清晰銳利，這與受累肺泡充滿蛋白樣物質并被小葉間隔所限制相一致。我們的影像-病理對照觀察進一步顯示了PAP中顯著的間隔線和因水腫或肺淋巴系統(tǒng)擴張所致的小葉間

29、隔增寬相關，這是肺液平衡被打破的一個重要征象。這種淋巴管腫脹擴張的表現(xiàn)引發(fā)幾個問題。這種存在于PAP中的異常，原發(fā)性的還是繼發(fā)性的，是它導致毛細血管損傷進而引起液體滲漏到肺間質的嗎？這種肺泡內物質本身就是對淋巴系統(tǒng)的重大挑戰(zhàn)嗎，因為淋巴系統(tǒng)為了維持肺的平衡必須努力移出液體和這些大分子物質？PAP是通過直接損傷的機制導致淋巴管功能障礙的嗎？,,我們發(fā)現(xiàn)了驚人數(shù)量的AFIP病例有氣道不規(guī)那么〔近40％〕和葉裂扭曲〔近30％〕。當用CT觀察這些異常時常伴有肺部陰影密度增高，同時顯微鏡檢查可以看到潛在的肺纖維化的證據。因此思考PAP疾病進展過程中所發(fā)生的一系列事件是非常有趣的：在PAP早期階段，活動性

30、炎癥和水腫充當介質，進而導致〔至少是局部病例〕疾病朝纖維化方向開展？,,盡管PAP自最初被描述已有50周年，但是我們仍站在關于這個疾病相關研究和探索的起步階段。早些年的研究幫組我們認識到PAP包括3個不同的類別并幫我們發(fā)現(xiàn)了例如WLL這樣的治療方法。最近，在動物模型和人類的研究取得了令人鼓舞的進展，，并為PAP的發(fā)病機制提供了新的線索。正如克利夫蘭診所的Ioachimescu醫(yī)生所斷言：“在抗生長因子〔GM-CSF〕自身抗體相關的疾病當中，PAP可能是第一個人類疾病〞〔3〕。,,科學發(fā)現(xiàn)正在推動著新的治療策略，如外源性GM-CSF的治療，并且正在進行的關于PAP的研究可能在人類免疫防御和肺平衡狀態(tài)受損方面給我們啟發(fā)。作為這些進展的補充，CT與反映疾病嚴重程度的血清學、BAL及肺功能指標客觀相關。因此，肺部影像能為將來疾病的評估和監(jiān)測提供很大的幫助。,,