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1、生物制劑在皮膚科的應用,時間：2018年12月,講者：XXX,biotherapy,department of dermatology,目 錄,CONCENTS,生物制劑在皮膚治療的概況,常見生物制劑的分類及特性,細胞因子相關生物制劑 針對B細胞的生物制劑 改變B、T細胞相互作用的生物制劑 免疫耐受相關生物制劑 補體抑制劑-抗C5a,臨床應用狀況,01,02,03,系統性紅斑狼瘡 銀屑病 血管炎 系統性硬皮病 皮肌炎/多發(fā)肌炎,04,總結,生物制劑在皮膚治療的概況,PART 01,第一部分,課題現狀,第一種生物制劑用于治療類風濕關節(jié)炎以來已14年。目前在風濕免疫科應用較為廣泛，近年皮膚科也逐漸
2、開始應用于一些慢性、重癥和免疫相關性疾病。但目前在皮膚科批準使用生物制劑治療的只有銀屑病，一些皮膚科醫(yī)師特別是基層醫(yī)師對生物制劑及其治療皮膚病的情況了解較少。,選擇性抑制,淋巴細胞,降低,不良反應,無明顯損害,免疫功能,生物制劑的優(yōu)點,常見生物制劑的分類及特性,PART 02,第二部分,抗TNF-a單克隆抗體,完全人源化的重組可溶性TNFp75受體二聚體融合蛋白，可與血漿中可溶性的TNF-a,以及細胞膜表面的TNF-a高親和結合并中和其作用，使TNF-a的生物活性喪失，還可以和TNF-p結合。 相對分子質量為150ku,人/鼠嵌合的抗TNF-aIgGIK同型鏈單克隆抗體，由人體恒定區(qū)和鼠類可變
3、區(qū)組成，其中75%為人源化，25%為鼠源化，相對分子質量為149.1ku,全人源單克隆抗體，是人克隆D2E7重鏈和輕鏈經二硫鍵結合的二聚物，TNF-a特異性結合并阻止它與細胞表面TNF-a受體p55和p75的結合。,在人體的半數清除時間為（102+-30）min，皮下注射,在人體半數清除時間為8-9.5d，靜脈注射,在人體的半數清除時間為12-14d，預充式皮下注射,目前用于治療重度類風濕關節(jié)炎、銀屑病關節(jié)炎強直性脊柱炎、中到重度克羅恩病、中到重度斑塊型銀屑病、中到重度多關節(jié)型幼年特發(fā)性關節(jié)炎,抗IL-10單克隆抗體,白介素-10,IL-10,應用,調節(jié)免疫耐受的細胞因子，可抑制單核細胞對樹突
4、狀細胞的炎癥反應，促進調節(jié)T細胞的分化。免疫復合物可以刺激外周血單核細胞合成IL-10， IL-10可以加速T細胞凋亡，引起T細胞調節(jié)的B細胞出現合成抗體功能缺陷。,尚屬于臨床試用階段，尚無相關藥品上市 有望用于難治性紅斑狼瘡,抗-p40單克隆抗體,ustekinumab,IL-12/IL23,應用,是人白介素-12p40完全人源性IgG1k單克隆抗體，可與IL-12/IL23上共有的p40亞單位高親和性結合，因此可防止其與T細胞、自然殺傷細胞以及抗原提呈細胞表面的IL-12受體1結合。,部分國家/地區(qū)進行期期和部分期臨床試驗 中重度銀屑病 Ps：作用與劑量有關，成劑量依賴關系,針對B細胞的生
5、物制劑,是一種人源抗CD22的IgG1型抗體。能抑制B細胞增殖并能影響粘附分子、CD62L及7整合素的表達。體外研究表明，在外周B細胞發(fā)現依帕珠單抗錨定了大量CD22的CD27-/B細胞，在T細胞表面沒有發(fā)現CD22的黏合，而單核細胞中僅有少量的黏合。,是一種人/鼠嵌合的抗B細胞CD20的單克隆抗體，在人體內能有效清除異常增生的B淋巴細胞，有研究證實，它至少通過三種的細胞機制來減少B細胞的數量：與CD20分子結合誘導B細胞凋亡、誘導補體依賴的細胞毒作用及通過抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用清除表面包被抗CD20抗體的B細胞。,可溶性B淋巴因子和增殖誘導配體是腫瘤壞死因子超家族的成員，具有調節(jié)B淋
6、巴細胞的成熟、活化和功能，它們在一些自身免疫疾病中過渡表達。阿塞西普是全人源化重組受體-免疫球蛋白融合蛋白。它可抑制BLyS和APRIL的激活，用于治療系統性紅斑狼瘡和類風濕關節(jié)炎,是一種人源IgG1型單克隆抗體，對B細胞具有高度親和力，可與B細胞表面刺激因子結合，阻止B細胞受刺激后發(fā)育成熟，從而使B細胞對天然免疫刺激原失活，使產生自身抗體的B淋巴細胞正常凋亡。B淋巴細胞刺激因子屬于腫瘤壞死因子超家族，主要通過骨髓細胞分泌，在B-細胞成熟、存活以及免疫球蛋白轉化重組過程和T-細胞共刺激方面發(fā)揮作用。,利妥昔單抗（美羅華）,依帕珠單抗,貝利抗單,阿塞西普,改變T、B細胞相互作用的生物抑制劑,1,
7、毒性T淋巴細胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）,2，抗CD40配體單克隆抗體,3，抗CD11a單克隆抗體,4，抗B7單克隆抗體,5，阿來法塞,1,動物實驗表明：CTLA-4Ig可使IL-2、IL-4和IL-10的分泌和合成減少，并阻止自身抗體的產生。阿巴西普2005年被美國FDA批準用于單用或聯用TNF拮抗藥外的其他DMARDs藥物無效的類風濕關節(jié)炎,2，抑制CD40和CD40L的協同刺激信號，降低B細胞刺激標記，抑制自身抗體產生和腎免疫復合物。的沉淀而延緩疾病的進展。動物實驗顯示：抗CD40L治療可降低狼瘡鼠腎炎的嚴重程度并延長存活期，可明顯降低ds-DNA抗體水平，改善腎功能,3，依法利珠
8、單抗是一種針對LFA-1的亞基的人源化單克隆抗體藥物。可以阻止LF-1與ICAM-1的結合進而抑制白細胞的活動，2002年美國FDA已批準用于銀屑病的治療,4，實驗表明：同時應用CD80/86單克隆抗體處理狼瘡鼠可降低ds-DNA抗體水平，只有較大劑量（1000-4000mg）才能抑制T細胞的共刺激反應，目前，抗B7單克隆抗體尚未進入臨床觀察,5，能與T細胞上的共刺激分子CD2結合，阻斷T細胞活化，誘導效應性T細胞凋亡。是第一個用于銀屑病的生物制劑,免疫耐受相關生物制劑,補體抑制劑-抗C5a,臨床應用狀況,PART 03,第三部分,臨床應用的疾病,05,03,01,02,06,04,1，系統性
9、紅斑狼瘡,抗CD20單抗（利妥昔單抗）,由于利妥昔單抗能有效清除人體異常增生的B淋巴細胞，近年一些小樣本非對照試驗顯示治療SLE可能有效，但是，最近兩個（EXPLORER/LUNAR）顯示利妥昔單抗的效果和對照組無明顯差異,LJP394（阿貝司鈉）,之前有一些臨床實驗提示阿貝司鈉對狼瘡腎好高IgG抗體的SLE臨床效果好并有較好的耐受性，無明顯毒性作用。2009年美國La Jolla制藥公司宣布，對研究了15年的抗SLE拳頭化合物阿貝司鈉由于缺乏確切療效，中期有效性表明繼續(xù)進行試驗無意義。,毒性T淋巴細胞抗原融合蛋白（CTLA4-Ig）,Chan等報道，CTLA-4Ig連用CTXY用于狼瘡腎炎晚
10、期的狼瘡鼠，可減少蛋白尿，延長壽命。但是，近年一項阿巴西普治療175例自身抗體陽性無腎損害，以關節(jié)炎、皮損為主中度活動性的SLE患者的臨床實驗提示，治療組和對照組改善無明顯差異。,抗CD22（依帕珠單抗）,2010年6月Wallance等報道不同劑量依帕珠單抗注射治療血清學陽性活動期SLE病人的2臨床試驗，結果顯示每周靜脈注射600mg這組效果明顯優(yōu)于對照組。依帕珠單抗嚴重不良反應、耐受性及注射反應發(fā)生率和對照組相似,抗B淋巴細胞刺激因子（BlyS）抗體-貝利單抗,HGS公司和GSK公司報道貝利單抗在關鍵三期臨床實驗中取得了較好的的結果。觀察貝利單抗+標準療法治療52周的療效，貝利單抗（10m
11、g/kg）臨床有效率57%，對照組43.6%，療效差別有統計學意義。,BLyS受體融合蛋白（阿塞西普）,DallEra等報道了阿塞西普皮下注射治療49例輕到中度活動的SLE患者的Ib期臨床實驗，結果顯示阿塞西普的生物學活性及對免疫球蛋白水平、B細胞的數量及成熟的影響和劑量有關，維持治療作用更明顯,2，銀屑病,用法為：25mg皮下注射，賊周2次，3個月后給予維持劑量1次25mg。國內報道依那西普聯合阿維A治療重癥尋常型銀屑病，治療12周后治療組有效率93.33%，對照組64.52%，2組有效率差異顯著。,依那西普（中國獲準使用）,Krueger等設計一項臨床試驗，用阿來法塞或安慰劑15mg，每周
12、1次肌內注射，用藥12周并隨訪12周，24周時，達到PASI75和PASI50者分別占28%和56%均顯著高于安慰藥組。常見不良反應：頭痛、鼻咽炎、上呼吸道感染、流行性感冒、皮膚瘙癢等。,阿來法塞（美國FDA批準）,用法：起始劑量40mg，皮下注射，每2周1次。,阿達木單抗（美國FDA批準）,療效顯著，但是近年發(fā)現該藥增加患進行性多灶性腦白質?。≒ML）的風險。到2009年2月，FDA共收到了依法利珠單抗相關的四例PML報道，其中3例死亡。FDA已停止了依法利珠的生產應用。,依法利珠單抗,用法：5mg/kg，靜脈點滴，給藥時間為第0,2,6周，以后每8周1次。,英夫利昔單抗（美國FDA批準）,
13、2項結果顯示一次性皮下注射45mg組合90mg組。12周時2項實驗4個組達到pasi75的患者分別是66.7%、66.4%和75.7%，對照組3.1%和3.7%。兩組療效差異顯著。 給藥簡便易行，每12周用藥1次可使多數患者的療效維持一年以上。,Ustekinumab單抗（美國FDA批準）,A,B,F,D,E,C,不良反應相似，主要增加了感染危險性，有誘發(fā)淋巴瘤的可能,3，血管炎,常規(guī)治療療效不好的Behcet,英夫利昔單抗標磚治療，取得較好的效果，未見復發(fā)且無不良反應發(fā)生,中性粒細胞漿抗體（ANCA）相關的血管炎,目前尚未見大樣本的臨床研究報告,44例新診斷ANCA相關血管炎并伴有腎累及的患
14、者在標準計量的糖皮質激素的基礎上，加用375mg/m2體表面積的利妥昔單抗，每周1次，共4周，期間接受2次靜脈CTX的沖擊治療，或靜脈注射CTX3-6個月后，繼續(xù)使用硫唑嘌呤治療，結果以利妥昔單抗為基礎治療的方案并不優(yōu)于標準的靜脈注射CTX的方案,4，系統性硬皮病（SSc）,目前應用還比較少，有待通過大規(guī)模臨床試驗及長期隨訪進一步研究證實,5，天皰疹,目前生物制劑治療天皰瘡主要見于小樣本的利妥昔單抗,利妥昔單抗聯合CTX治療，治療后1/6/12個月評價總的和部分緩解率分別為65%和63.6%，同時外周血B細胞被清除。,常規(guī)治療效果不佳的多發(fā)性肌炎,治療有效率75%-72.5%，平均緩解時間是12個月（6-19）,特發(fā)性炎性肌?。∕）,6，皮肌炎/多發(fā)性肌炎,目前尚未有一個生物制劑批準用于治療皮肌炎/多發(fā)性肌炎，但近年不斷有利妥昔單抗治療皮肌炎或多發(fā)性肌炎的報道,總結,PART 04,第四部分,總結,謝 謝 觀 看,
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