生物制劑的免疫原性探討【專業(yè)內(nèi)容】

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1、生物制劑的免疫原性探討高等教育內(nèi)容高等教育什么是免疫原性？免疫原性是指蛋白質(zhì)藥物引發(fā)機體免疫反應(yīng)的能力 所有轉(zhuǎn)基因改造的蛋白質(zhì)分子都有免疫原性的風險 可能與治療失敗或不良反應(yīng)相關(guān)生成抗藥物抗體免疫系統(tǒng)偵測出它與自身蛋白質(zhì)分子在三維結(jié)構(gòu)的微小差異外來蛋白質(zhì)藥物分子進入機體高等教育免疫原性反應(yīng)的發(fā)生機制IgG ADAbIgM&IgG ADAb高等教育各種TNFi分子能引起免疫原性的可能部位英夫利西單抗阿達木單抗英夫利西單抗，依那西普，阿達木單抗英夫利西單抗，依那西普，阿達木單抗英夫利西單抗，依那西普，阿達木單抗依那西普高等教育根據(jù)抗藥物抗體結(jié)合部位分為中和性抗體和非中和性抗體 與TNFi分子的互補

2、決定區(qū)結(jié)合的抗藥物抗體或者抗藥物抗體與其它區(qū)域結(jié)合后，導(dǎo)致TNFi分子與TNF結(jié)合受干擾的稱為中和性抗體 與TNFi分子的互補決定區(qū)以外區(qū)域結(jié)合抗藥物抗體稱為非中和性抗體高等教育不論中和性還是非中和性抗體均可能會影響藥物的生物利用度不論中和性還是非中和性抗體都會形成免疫復(fù)合物藥物清除加快藥物水平下降影響藥物的生物利用度高等教育影響免疫原性的因素 患者免疫狀態(tài) 遺傳易感性 疾病狀態(tài)等 給藥量及頻率 給藥途徑 聯(lián)合用藥 配方中的雜質(zhì) 結(jié)構(gòu)性特征 鼠源成分等 檢測類型 采樣時機 治療持續(xù)時間抗藥物抗體的檢測藥物相關(guān)因素患者個體特征治療相關(guān)因素高等教育小結(jié) 所有異種蛋白質(zhì)分子都有免疫原性的風險，導(dǎo)致抗

3、藥物抗體生成 根據(jù)抗藥物抗體結(jié)合部位分為中和性抗體和非中和性抗體，但不論中和性還是非中和性抗體均可能會影響藥物的生物利用度 諸多因素會影響蛋白質(zhì)藥物的免疫原性高等教育內(nèi)容高等教育TNFi是異種蛋白質(zhì)分子均不可避免存在免疫原性風險成人患者抗藥物抗體平均發(fā)生率阿達木單抗英夫利西單抗依那西普RA5%10%6%AS與RA相當Ps8%2051%PsA712%15%CD3%10%UC5%阿達木單抗目前在中國獲批適應(yīng)癥為RA和AS根據(jù)(FDA)藥物說明書描述的常見TNFi抗藥物抗體發(fā)生率高等教育首先，抗藥物抗體的檢測方法本身特點決定了不同生物制劑的抗藥物抗體陽性率之間無可比性高等教育ELISA法是當前最常用

4、檢測方法在固體基質(zhì)表面覆蓋特定生物制劑將患者血清中的抗藥物抗體與固體基質(zhì)表面結(jié)合使用標記過的特定藥物再與抗藥物抗體結(jié)合生物制劑血清中的抗藥物抗體固體基質(zhì)高等教育任何檢測方法都存在假陽性和假陰性 ELISA法常見的假陽性及假陰性 假陽性：其它蛋白分子結(jié)合藥物Fc段 假陰性：抗藥物抗體被溶解的藥物截獲、存在單價抗藥物抗體ADAb：抗藥物抗體；ADAbADAbADAbADAb,高等教育抗藥物抗體不是“非有即無”任何檢測結(jié)果僅能用作參考 采用不同檢測方法，檢出的抗藥物抗體并不相同 考慮到難以避免的假陽性和假陰性，以及諸多影響因素的存在，任何檢測結(jié)果僅能用作參考游離抗TNF藥物藥物-抗藥物抗體復(fù)合物游離

5、抗藥物抗體抗藥物抗體生成抗TNF藥物水平 抗藥物抗體檢測方法PK檢測 （TNF捕獲）高等教育受多種因素影響不同藥物的陽性率無可比性 三種生物制劑美國藥品說明書均強調(diào)抗藥物抗體陽性率（ELISA）受多種因素影響，因此與其它藥物數(shù)據(jù)直接比較會導(dǎo)致誤導(dǎo)性結(jié)論 ELISA檢出抗藥物抗體陽性高度依賴于以下因素檢測敏感度和特異度檢測方法樣品處理采樣時機合并用藥潛在疾病高等教育抗藥物抗體水平與3種TNFi治療療效無相關(guān)性 99例長病程RA患者，接受TNFi治療6個月后，患者疾病活動度與特異性抗藥物抗體（IgA和IgM）不相關(guān)依那西普阿達木單抗英夫利西單抗高等教育那么，聯(lián)合用藥是否有助于降低抗藥物抗體的發(fā)生風

6、險？是高等教育聯(lián)合csDMARDs顯著降低抗藥物抗體發(fā)生風險 對68項TNFi治療的臨床研究（共14651例患者）進行meta分析，其中36項聯(lián)合其他免疫抑制劑 分析顯示：免疫抑制劑，尤其是MTX、硫唑嘌呤、6-MP可顯著降低TNFi的免疫原性高等教育阿達木單抗聯(lián)合MTX治療RA抗藥物抗體發(fā)生率僅1%匯總分析3項RA研究，1062例RA患者接受阿達木單抗治療1年，58例患者期間檢測出1次抗藥物抗體陽性（ELISA），抗藥物抗體平均發(fā)生率為5%5%聯(lián)合MTX總體1%高等教育另外，抗藥物抗體是否會導(dǎo)致藥物不良事件發(fā)生率升高？高等教育抗藥物抗體與不良事件是否相關(guān)？阿達木單抗 未觀察到抗藥物抗體發(fā)生與

7、治療不良事件之間存在明顯相關(guān)性 英夫利西單抗 治療初期（最早第2次給藥時）和長期停藥后恢復(fù)用藥時，部分患者發(fā)生發(fā)熱、皮疹、頭痛、喉痛、水腫等反應(yīng)，這些反應(yīng)與抗藥物抗體水平升高相關(guān) 抗藥物抗體陽性患者發(fā)生輸液反應(yīng)風險是陰性患者的23倍 依那西普 未觀察到抗藥物抗體發(fā)生與治療不良事件之間存在明顯相關(guān)性高等教育英夫利西單抗的免疫原性與輸液反應(yīng)有關(guān) 85例RA患者接受英夫利西單抗治療4.42年，28例患者（32.9%）檢出抗藥物抗體 9例患者（10.5%）發(fā)生輸液反應(yīng)，均為抗藥物抗體陽性 發(fā)生輸液反應(yīng)患者的抗藥物抗體水平，顯著高于其它抗藥物抗體陽性而未發(fā)生輸液反應(yīng)的患者高等教育小結(jié) 三種TNFi均有一

8、定比例的抗藥物抗體生成，不同藥物之間無可比性 抗藥物抗體、低血藥濃度、臨床療效之間存在某種關(guān)系，然而，這些都是復(fù)雜且尚未研究清楚的話題?？顾幬锟贵w（+/-）并不能充分預(yù)測患者是否能夠達到滿意的臨床療效 阿達木單抗聯(lián)合MTX可顯著降低抗藥物抗體發(fā)生風險 安全性方面，英夫利西單抗的抗藥物抗體與輸液反應(yīng)風險顯著相關(guān)；而對依那西普和阿達木單抗，未發(fā)現(xiàn)抗藥物抗體與安全性事件的相關(guān)性高等教育內(nèi)容高等教育PREMIER及DE019研究阿達木單抗持久緩解疾病長達10年020406080100012345678910患者（%）時間（年）PREMIER研究 10年早期患者020406080100012345678

9、910患者（%）時間（年）DE019研究 10年長病程患者高等教育真實世界DANBIO研究阿達木單抗強效改善治療反應(yīng)及緩解率DANBIO研究中觀察到的生物制劑臨床優(yōu)勢比（26周時）阿達木單抗 vs.英夫利西單抗阿達木單抗 vs.依那西普ACR70反應(yīng)率ACR50反應(yīng)率EULAR良好反應(yīng)率EULAR中等至良好反應(yīng)率DAS緩解率CDAI緩解率ACR70反應(yīng)率ACR50反應(yīng)率EULAR良好反應(yīng)率EULAR中等至良好反應(yīng)率DAS緩解率CDAI緩解率2.05(1.52-2.76)1.92(1.51-2.44)2.10(1.66-2.66)2.76(2.04-3.74)1.78(1.37-2.31)1.8

10、3(1.32-2.55)1.15(0.82-1.60)1.28(0.97-1.69)1.49(1.13-1.96)1.39(0.97-2.00)1.36(1.00-1.84)1.58(1.07-2.34)OR(95%CI)對照組生物制劑占優(yōu)勢 優(yōu)勢比 阿達木單抗占優(yōu)勢ACR70反應(yīng)率ACR50反應(yīng)率EULAR良好反應(yīng)率EULAR中等至良好反應(yīng)率DAS緩解率CDAI緩解率 EULAR良好反應(yīng)率 CDAI緩解率高等教育真實世界DREAM研究阿達木單抗強效改善患者功能水平HAQ-DI至1年HAQ-DI改變：阿達木單抗顯著優(yōu)于英夫利西單抗時間（月）036912阿達木單抗依那西普英夫利西單抗*P0.05

11、：阿達木單抗 vs.英夫利西單抗高等教育總結(jié)所有生物制劑都有免疫原性風險，生成抗藥物抗體不同TNFi的抗藥物抗體陽性率無可比性TNFi療效不佳的原因需多方面分析，抗藥物抗體（+/-）并不能充分預(yù)測患者是否能夠達到滿意的臨床療效阿達木單抗聯(lián)合MTX顯著降低抗藥物抗體發(fā)生風險實踐是檢驗真理的唯一標準，大量真實世界研究證實阿達木單抗實際療效高等教育修美樂 產(chǎn)品基本信息通用名稱：阿達木單抗（Adalimumab)商品名稱：修美樂(Humira)上市時間:2010年8月中國適應(yīng)癥：類風濕關(guān)節(jié)炎；強直性脊柱炎規(guī) 格：40mg/0.8ml/支,預(yù)充式注射器包 裝：1支/盒，預(yù)充式針劑 類 別：重組全人源化腫

12、瘤壞死因子單克隆抗體用法用量：推薦劑量為40mg，兩周一次，皮下注射公 司：艾伯維醫(yī)藥貿(mào)易（上海）有限公司修美樂 連續(xù)4年獲得全球銷量第一處方藥稱號！高等教育修美樂 是目前國內(nèi)唯一全人源抗TNF-單克隆抗體單克隆抗體的開發(fā)過程完全人源完全人源鼠源鼠源嵌合嵌合人源化人源化510%鼠源100%人源人源25%鼠源100%鼠源英夫利昔單抗英夫利昔單抗RemicadeHUMIRA（阿達木單抗）（阿達木單抗）阿非莫單抗阿非莫單抗 Segard 賽妥珠單抗賽妥珠單抗（人源化（人源化Fab片段）片段）高等教育修美樂 產(chǎn)品特征 國內(nèi)唯一全人源抗TNF-單克隆抗體，一支起效，患者依從性好 一個月只需要注射2次，患者使用方便 （1單抗=4融合蛋白）唯一采用預(yù)充式針劑的TNF-拮抗劑，無需配藥，直接皮下注射，更安全 全球銷量第一的處方藥！全世界醫(yī)患的共同選擇 修美樂擁有已發(fā)表的目前全球最大的安全性數(shù)據(jù)分析，包含了71個全球臨床研究的23458個患者12年的臨床數(shù)據(jù)，全球19年用藥經(jīng)驗再次驗證了修美樂良好的安全性高等教育合力共創(chuàng)未來高等教育謝 謝！高等教育