萬能粉碎機清潔驗證方案

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1、 清潔驗證方案 （粉碎機） 萬能粉碎機清潔驗證方案 一、概述： 1.概述 萬能粉碎機是藥品生產中的關鍵設備，對此設備清潔有助于消除活性成分的交叉污染，降低或消除微生物對藥劑的污染。因此，制定切實可行的清潔操作程序，并進行驗證是保證產品質量、防止交叉污染的有效措施。本驗證是按照驗證方案進行，在生產結束后按清潔規(guī)程對萬能粉碎機進行清潔，按取樣規(guī)程取樣并進行檢驗，分析其結果是否能達到預定標準來確認清潔規(guī)程的有效性。 2.使用設備及生產品種 2.1使用萬能粉碎機，設備技術參數

2、見附件1。 2.2我們在試生產期間準備生產********，產品特性見附件2。 二、驗證范圍： 本驗證方案適用于萬能粉碎機設備的清潔效果驗證。 三、驗證實施時間： ****年***月——*****年**月 四、驗證部門及職責： 部門 職責范圍 會簽 驗證 領導 小組 1.負責驗證方案的審批； 2.負責驗證的協調工作，以保證本方案規(guī)定項目的順利實施； 3.負責驗證數據及結果的審核； 4.負責驗證報告的審核； 5.負責發(fā)放驗證證書。 質量管理 負責人 生產管理 負責人 質檢 中心 1.負責驗證所需的標準品、樣品、試劑、試液等的準備

3、； 2.負責各種理化檢驗、微生物檢驗的準備，取樣及調試工作； 3.負責根據結果出具檢驗報告單。 質檢中心 負責人 質量 管理部 1.清潔驗證方案的起草以及清潔驗證報告的完成； 2.對清潔操作進行現場監(jiān)督和指導。 QA 車間 1.按清潔操作規(guī)程對設備進行清潔； 2.配合清潔驗證工作。 車間主任 五、培訓 驗證方案實施人員應有相應崗位的上崗證明，參加過相關的SOP以及生產工藝、設備操作等必要的培訓并考核通過。本方案審核批準實施后，首先組織相關人員進行培訓。由清潔驗證方案起草人對主要實施人員進行培訓，各班組長對參與驗證的本班組操作人員進行培訓。 六

4、、驗證目的： 1.根據2010年版GMP的要求，必須對設備進行清潔驗證，以保證藥品在生產過程中，設備清潔后的殘留不會對下一批產品的質量造成影響，證明設備按萬能粉碎機清潔操作規(guī)程進行清潔后能達到工藝要求。 2.為達到上述驗證目的，特制定本驗證方案，對萬能粉碎機清潔效果進行驗證。驗證過程應嚴格按照本方案規(guī)定的內容進行，若因特殊原因確需變更時，應填寫驗證方案變更申請及批準書，報驗證領導小組批準。 七、驗證實施： 1.清潔方法： 生產結束后，按萬能粉碎機清潔操作規(guī)程對設備進行清潔。 2.清潔關鍵部位： 根據萬能粉碎機的結構特點，確定最難清潔部位，作為棉簽擦拭部位。 3.檢查項目：

5、 3.1外觀檢查 對已清潔的萬能粉碎機進行外觀檢查。 3.2 PH值檢測 對設備的最終沖洗水進行PH值檢測。 3.3棉簽外觀檢查 用棉簽擦拭設備的關鍵部位，對棉簽做外觀目測檢查。 3.4 微生物檢測 通過對擦拭取樣法取得的樣品用微生物限度檢測方法進行檢測。 3.5 化學檢測 通過對擦拭取樣法取得的樣品用化學分析方法進行殘留量檢測，證明是否殘留量在規(guī)定的許可范圍之內，對下一批產品的質量不會產生影響，并對驗證結果進行總結。 八、取樣及樣品處理及分析方法 1.取樣方法及取樣工具、溶劑 1.1 取樣方法 用棉簽擦拭取樣，此方法能對清潔關鍵部位直接取樣，通過考察有代

6、表性的清潔關鍵部位的殘留物水平評價生產設備的清潔狀況。通過選擇適當的擦拭溶劑、擦拭工具和擦拭方法，可將清洗過程中未溶解的或溶解度很小的物質擦拭下來，檢驗的結果能直接反映出各取樣點的清潔狀況，為優(yōu)化清潔操作規(guī)程提供依據。 1.2 取樣工具和溶劑 進行擦拭取樣時應注意擦拭工具和溶劑對檢驗的干擾。常用的擦拭工具為棉簽，在一定長度的尼龍或塑料棒的一端纏有不掉纖維的織物。棉簽應耐一般有機溶劑的溶解。 溶劑用于擦拭時溶解殘留物并將吸附在擦拭工具上的殘留物萃取出來以便檢測，用于擦拭和萃取的溶劑可以相同也可以不同。一般為水、有機溶劑或者兩者的混合物，也可含有表面活性劑等以幫助殘留物質溶解。 1.2.1

7、選擇溶劑的原則： ⑴ 溶劑不得在設備上遺留有毒物質。 ⑵ 應使擦拭取樣有較高的回收率。 ⑶ 不得對隨后的檢測產生干擾。 1.2.2棉簽的選擇原則： ⑴ 能被擦拭溶劑良好地潤濕； ⑵ 有一定的機械強度和韌性，足以對設備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維。 ⑶ 能同擦拭和萃取溶劑相兼容，不對檢測產生干擾。 1.3 取樣 用棉簽取樣時，應將棉簽按在取樣表面上，用力使其彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面，在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊，擦拭過程應覆蓋整個表面，翻轉棉簽，讓棉簽的另一面進行擦拭，但與前次移動方向垂直，制造對照品時，方法一樣。 棉簽擦拭取樣示意圖：

8、 1.3.1 殘留限度取樣 用4根蘸有純化水的無菌棉簽分別擦拭每個取樣部位100cm2，計4個不同的取樣部位，計算每100cm2的殘留物量。 1.3.2 微生物限度取樣 用3根蘸有無菌生理鹽水的無菌棉簽分別擦拭3個不同的取樣部位，每個取樣部位100cm2，計算每100cm2的微生物。 2.化學殘留物檢測方法： 見產品特性表（附件2） 3.微生物檢測方法： 將取樣后3個蘸有生理鹽水的無菌棉簽分別放于無菌生理鹽水100ml中，用超聲波洗滌2分鐘，取洗滌水進行微生物限度檢測。取棉簽洗滌水1ml均勻涂布在每個培養(yǎng)皿的培養(yǎng)基上，再倒入瓊脂培養(yǎng)基，35℃培養(yǎng)72小時，

9、觀察菌落數。每個棉簽菌落數=（菌落數總和總體積）。 4.取樣回收率計算方法： 分別配置0.3mg/ml、0.6mg/ml、0.9mg/ml**********標準溶液，每個標準品溶液分別取三個2ml樣品涂布在10cm10cm的不銹鋼板上，用鼓風機吹干。用4根蘸有純化水的無菌棉簽按要求擦拭不銹鋼片，用25ml乙腈萃取棉簽，HPLC測定回收率。 取樣回收率不得低于50%。 九、合格標準及測試結果 1.外觀檢查： 1.1合格標準：設備內外表面無可見的污染物，無殘留物的氣味。 1.2測試結果：見附表3 2.棉簽外觀檢查 2.1合格標準：擦拭后棉簽應干凈、無污染物、無變

10、色。 2.2測試結果：見附表3 3.PH值檢查 3.1合格標準：最后沖洗水應與進水PH值一致。 3.2測試結果：見附表3 4.微生物指標： 4.1合格標準： 根據2010年版《藥品生產質量管理規(guī)范》附錄1：無菌藥品確定合格標準 潔凈級別 表面微生物（Cfu/100cm） 無菌D級 不大于200cfu/100cm（相當于每1ml棉簽洗滌水不大于2cfu/ml） 4.2測試結果：見附表4 5.化學檢測指標： 5.1.做殘留物檢測的品種確定： 萬能粉碎機為單一品種************生產設備，只需對**********做清潔后殘留物鑒別及檢測。 5

11、.2.檢測方法： 將取樣后4根蘸有純化水的無菌棉簽放于25ml乙腈中，用超聲波洗滌5分鐘，取洗滌水進行化學檢測。 原料名稱 檢測方法 ******* 依據企業(yè)標準《**********》含量檢測項相關內容 5.3.合格標準： 采用生物學活性限度法，即以最低日治療量的1/1000確定殘留物限度，本次驗證通過***********最低日治療量進行計算，具體計算方法如下： 殘留物名稱 * MTDD（最低日治療量）/mg（MTDD=每次給藥袋（粒）數每袋（粒）有效含量每日最小給藥次數） 最小生產批量（B）/kg 單位制劑質量（Uw）/g 日最多使用制劑數（Dd

12、） 設備接觸藥品表面積（SA/cm） 理論成品數（U）（U=1000B/ Uw） 取樣回收率（%） 保險系數（%） 單位面積允許殘留物量（Ld）（Ld=MTDD/1000U1/ Dd1/SA取樣回收率保險系數） 100cm2檢測面積允許殘留物量（L） （L= Ld100cm） 5.4 測試結果（附件5） 十、驗證結論 十一、驗證方案的審核和批準 1.驗證方案的審核： 審核人： 日期： 年 月 日 2.驗證方案的批準： 批

13、準人： 日期： 年 月 日 十二、驗證周期 1.定期驗證 在生產工藝不變，生產設備不變和清洗方法不變的情況下，每兩年進行一次設備清潔驗證。本次設備清潔驗證屬于周期性驗證。 2.變更后的驗證 在產品工藝發(fā)生改變時；在設備進行大型維修或更換的情況下，須進行清潔驗證。 附件1： 清潔驗證設備概況表 項目 內容 設備編號 安裝位置 設備用途 附件2 清潔驗

14、證產品特性表 產品名稱 產品規(guī)格 產品批號 清潔日期 清潔方法 是否為共用設備 活性成分 需檢測殘留活性成分 附件3 清潔驗證外觀檢查結果表 驗證方法 標準測定 生產批號 檢查結果 目視 應清潔、無痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應清潔、無痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應清潔、無痕跡殘留

15、 擦拭 擦拭棉球應干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 目視 應清潔、無痕跡殘留 擦拭 擦拭棉球應干凈、無污染物、無變色 PH值 PH試紙比色與純化水PH試紙比色顏色一致 檢測人： 檢測日期： 復核人： 復核日期： 附件4 清潔驗證微生物檢查結果表 設備名稱 設備編號 產品名稱 取樣人 產品批號 取樣日期 取樣部位 合格標準 產品批號 取樣

16、點 檢測結果 檢測人： 檢測日期： 復核人： 復核日期： 附件5： 清潔驗證化學檢測結果表 設備名稱 設備編號 清場前生產產品名稱 取樣人 產品批號 取樣日期 取樣部位 需檢測殘留活性成分 合格標準 產品批號 取樣點 檢測結果 檢測人： 檢測日期： 復核人： 復核日期：