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1、第十八章第十八章第十八章第十八章 自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病自身免疫性疾病Section 18 Autoimmune disease 第一節(jié)第一節(jié) 概述概述Chapter 1 IntroductionDefinition Autoimmunity refer to the immune responses to self cells or self components.Autoimmune disease refer to the disease state resulted from immune responses directed against self cells
2、or self components.概念概念 自身免疫自身免疫是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身細(xì)胞或自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答。細(xì)胞或自身成分發(fā)生的免疫應(yīng)答。自身免疫疾病自身免疫疾病是人體對自身細(xì)胞或是人體對自身細(xì)胞或自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答而導(dǎo)致的疾病狀態(tài)。病狀態(tài)。Characteristics Autoimmune antibody and(or)autoreactive T lymphocyte can be detected.Autoimmune antibody and(or)autoreactive T lymphocyte mediate im
3、mune response which lead to damage or functional disturbanceThe turnover of pathogenetic condition relate with autoimmune response intensityRecurrent attacks and chronic 特點(diǎn)特點(diǎn)1.1.可測到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身反可測到高效價(jià)的自身抗體和（或）自身反應(yīng)性應(yīng)性T T細(xì)胞。細(xì)胞。2.2.自身抗體和（或）自身反應(yīng)性自身抗體和（或）自身反應(yīng)性T T細(xì)胞介導(dǎo)對細(xì)胞介導(dǎo)對自身自身細(xì)胞或自身成分的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，細(xì)胞或自身成分的適應(yīng)
4、性免疫應(yīng)答，造成損傷或功能障礙。造成損傷或功能障礙。3.3.病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。病情的轉(zhuǎn)歸與自身免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)。4.4.易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延。易反復(fù)發(fā)作，慢性遷延。分類分類(Classification)器官特異性器官特異性(Organ-specific autoimmune disease)毒性彌漫性甲狀腺腫毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves disease)、胰島素依賴性糖尿病胰島素依賴性糖尿病(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)全身性（系統(tǒng)性）全身性（系統(tǒng)性）(Systemic autoimmune disease)系
5、統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)類別類別病名病名自身抗原自身抗原非器官特異性非器官特異性系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡胞核成分（胞核成分（DNA,DNP,RNP,SmDNA,DNP,RNP,Sm）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎變性變性IgGIgG,類風(fēng)濕相關(guān)的核抗原類風(fēng)濕相關(guān)的核抗原干燥綜合征干燥綜合征細(xì)胞核（細(xì)胞核（SS-A,SS-BSS-A,SS-B）,唾液腺管唾液腺管胞漿線粒體胞漿線粒體,微粒體微粒體,紅細(xì)胞紅細(xì)胞,血小板血小板混合性結(jié)締組織病混合性結(jié)締組織病細(xì)胞核（細(xì)胞核（RNPRNP）器官特異性器官特異性喬本甲狀腺炎喬本甲狀腺炎甲狀腺
6、球蛋白、微粒體甲狀腺球蛋白、微粒體GravesGraves病病甲狀腺細(xì)胞表面甲狀腺細(xì)胞表面THSTHS受體受體AddisonAddison病病腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞幼年型糖尿病幼年型糖尿病胰島細(xì)胞胰島細(xì)胞萎縮性胃炎萎縮性胃炎胃壁細(xì)胞胃壁細(xì)胞潰瘍性結(jié)腸炎潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸上皮細(xì)胞結(jié)腸上皮細(xì)胞原發(fā)性膽汁性肝硬化原發(fā)性膽汁性肝硬化膽小管細(xì)胞、線粒體膽小管細(xì)胞、線粒體重癥肌無力重癥肌無力乙酰膽堿受體乙酰膽堿受體自身免疫性溶血性貧血自身免疫性溶血性貧血紅細(xì)胞紅細(xì)胞特發(fā)性血小板減少性紫癜特發(fā)性血小板減少性紫癜血小板血小板常見自身免疫病常見自身免疫病 第二節(jié)第二節(jié) 自身免疫性疾病免疫損傷機(jī)制及典型疾病自
7、身免疫性疾病免疫損傷機(jī)制及典型疾病Chapter 2 Immunological pathogenesis and typical diseasesAutoimmune antibodyautoreactive T lymphocyte一、自身抗體引起的一、自身抗體引起的自身免疫性自身免疫性疾病疾病1.1.細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起2.2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起細(xì)胞表面受體自身抗體引起3.3.細(xì)胞外成分自身抗體引起細(xì)胞外成分自身抗體引起4.4.自身抗體自身抗體-免疫復(fù)合物引起免疫復(fù)合物引起1.1.細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗體引起細(xì)胞膜或膜吸附成分的自身抗
8、體引起惡性貧血惡性貧血(autoimmune anemia)：內(nèi)因子自身抗體內(nèi)因子自身抗體 維生素維生素B B1212吸收障礙吸收障礙 紅細(xì)胞生成障礙紅細(xì)胞生成障礙藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血(drug induced hemolytic anemia)自身免疫性血小板減少性紫癜自身免疫性血小板減少性紫癜(autoimmune thrombocytopenic purpura)自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥(autoimmune neutropenia)該患者為特發(fā)性血小板減少性該患者為特發(fā)性血小板減少性紫癜，下肢出血點(diǎn)。紫癜，下肢出血點(diǎn)。自身抗體引起自身細(xì)胞
9、破壞的方式（自身抗體引起自身細(xì)胞破壞的方式（型超敏反應(yīng)）型超敏反應(yīng)）2.2.細(xì)胞表面受體自身抗體引起細(xì)胞表面受體自身抗體引起激動型抗受體自身抗體：激動型抗受體自身抗體：毒性彌漫性甲毒性彌漫性甲狀腺腫狀腺腫(Graves disease)阻斷型抗受體自身抗體：阻斷型抗受體自身抗體：重癥肌無力重癥肌無力(myasthenia gravis,MG)重癥肌無力重癥肌無力患者雙側(cè)眼患者雙側(cè)眼上瞼下垂。上瞼下垂。重癥肌無力患者重癥肌無力患者3.3.細(xì)胞外成分自身抗體引起細(xì)胞外成分自身抗體引起肺出血腎炎綜合癥肺出血腎炎綜合癥(Goodpastures syndrome)抗抗基底膜基底膜型膠原自身抗體識別分布
10、型膠原自身抗體識別分布在腎臟、肺基底膜的在腎臟、肺基底膜的型膠原引起型膠原引起腎炎、腎炎、肺出血。肺出血。免疫熒光顯微鏡顯示，肺出血腎炎綜合征免疫熒光顯微鏡顯示，肺出血腎炎綜合征IgGIgG抗體陽性，沿腎小球的基底膜呈光滑的、散抗體陽性，沿腎小球的基底膜呈光滑的、散在的線性熒光。在的線性熒光。4.4.自身抗體自身抗體-免疫復(fù)合物引起免疫復(fù)合物引起系統(tǒng)性紅斑狼瘡（系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus,SLE）抗抗DNADNA、組蛋白、紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)、組蛋白、紅細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞、凝血因子等自身抗體與自身抗原形胞、凝血因子等自身抗體與自身抗原形成大量免疫
11、復(fù)合物沉積在皮膚、腎小球、成大量免疫復(fù)合物沉積在皮膚、腎小球、關(guān)節(jié)、腦等部位的小血管壁，激活補(bǔ)體，關(guān)節(jié)、腦等部位的小血管壁，激活補(bǔ)體，造成組織細(xì)胞損傷。造成組織細(xì)胞損傷。二、自身反應(yīng)性二、自身反應(yīng)性T T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病性疾病胰島素依賴性糖尿?。ㄒ葝u素依賴性糖尿?。↖ I型糖尿?。┬吞悄虿。?insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)自身反應(yīng)性自身反應(yīng)性T T淋巴細(xì)胞持續(xù)殺傷胰島淋巴細(xì)胞持續(xù)殺傷胰島 細(xì)胞，細(xì)胞，致使胰島素分泌不足致使胰島素分泌不足多發(fā)性硬化癥多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis,MS)自身
12、反應(yīng)性自身反應(yīng)性T T淋巴細(xì)胞浸潤腦組織，引起淋巴細(xì)胞浸潤腦組織，引起炎性損害炎性損害第三節(jié)第三節(jié) 自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素自身免疫性疾病發(fā)生的相關(guān)因素Chapter 3 correlation factors抗原方面的因素抗原方面的因素免疫系統(tǒng)方面的因素免疫系統(tǒng)方面的因素遺傳方面的因素遺傳方面的因素Factors of antigens Release of antigens in immunologically privileged sitesAlteration of autoantigenMolecular mimicry一、抗原方面的因素一、抗原方面的因素1.1.免疫隔離部位抗原
13、的釋放免疫隔離部位抗原的釋放2.2.自身抗原的改變自身抗原的改變3.3.分子模擬分子模擬1.1.免疫隔離部位抗原的釋放免疫隔離部位抗原的釋放免疫隔離部位免疫隔離部位(immunologically privileged sites)：腦、睪丸、眼球、心肌、子宮：腦、睪丸、眼球、心肌、子宮其中的某些抗原（隱蔽抗原）通常不進(jìn)入血液和其中的某些抗原（隱蔽抗原）通常不進(jìn)入血液和淋巴液，未接觸免疫系統(tǒng)。在免疫系統(tǒng)發(fā)育過程淋巴液，未接觸免疫系統(tǒng)。在免疫系統(tǒng)發(fā)育過程中未誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆建立免疫耐受。中未誘導(dǎo)相應(yīng)淋巴細(xì)胞克隆建立免疫耐受。在手術(shù)、外傷、感染等情況下，隱蔽抗原釋入血在手術(shù)、外傷、感染等情況下
14、，隱蔽抗原釋入血流或淋巴液與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。流或淋巴液與免疫系統(tǒng)接觸，從而發(fā)生自身免疫。如交感性眼炎如交感性眼炎(sympathetic opthalmia)。2.2.自身抗原的改變自身抗原的改變 生物、物理、化學(xué)、藥物等均可使自身抗生物、物理、化學(xué)、藥物等均可使自身抗原成分改變，引起自身免疫病原成分改變，引起自身免疫病病毒感染改變自身細(xì)胞的抗原性病毒感染改變自身細(xì)胞的抗原性類風(fēng)濕因子類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)：抗：抗自身自身IgGIgG的自身抗體的自身抗體吸附到紅細(xì)胞的藥物可獲得免疫原性，引吸附到紅細(xì)胞的藥物可獲得免疫原性，引起藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血
15、起藥物誘導(dǎo)的溶血性貧血3.3.分子模擬分子模擬 某些微生物的抗原與自身組織成分有某些微生物的抗原與自身組織成分有共同抗原共同抗原性。性。因此在感染這些微生物后，機(jī)體所產(chǎn)生的抗體或致因此在感染這些微生物后，機(jī)體所產(chǎn)生的抗體或致敏淋巴細(xì)胞對有關(guān)的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。敏淋巴細(xì)胞對有關(guān)的自身組織也可產(chǎn)生免疫反應(yīng)。微生物微生物 人體組織人體組織/細(xì)胞細(xì)胞 引起的自身免疫性疾病引起的自身免疫性疾病EBEB病毒病毒 髓鞘髓鞘 多發(fā)性硬化多發(fā)性硬化柯薩奇病毒柯薩奇病毒 胰島胰島 細(xì)胞細(xì)胞 糖尿病糖尿病化膿性鏈球菌化膿性鏈球菌 腎小球基底膜，心肌腎小球基底膜，心肌 腎小球腎炎、風(fēng)濕性心臟病腎小球腎炎、風(fēng)濕
16、性心臟病Factors from immune systemAbnormality of MHC-molecule expressionBreak of immunological ignoranceMalfunction of regulatory T cellsDisorder of activate induced cell deathPolyclonal activation of lymphocytesEpitope spreading二、免疫系統(tǒng)方面的因素二、免疫系統(tǒng)方面的因素1.MHC-1.MHC-類分子的異常表達(dá)類分子的異常表達(dá)2.2.免疫忽視的打破免疫忽視的打破3.3.調(diào)節(jié)性
17、調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞的功能失常細(xì)胞的功能失常4.4.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙5.5.淋巴細(xì)胞的多克隆激活淋巴細(xì)胞的多克隆激活6.6.表位擴(kuò)展表位擴(kuò)展1.MHC-1.MHC-類分子的異常表達(dá)類分子的異常表達(dá)如果非抗原提呈細(xì)胞表達(dá)高水如果非抗原提呈細(xì)胞表達(dá)高水平的平的MHC-MHC-類分子，就可能成類分子，就可能成為自身反應(yīng)性為自身反應(yīng)性T T淋巴細(xì)胞的靶細(xì)淋巴細(xì)胞的靶細(xì)胞。胞。型糖尿病患者的型糖尿病患者的 細(xì)胞細(xì)胞2.2.免疫忽視的打破免疫忽視的打破免疫忽視：免疫系統(tǒng)對低水平自身抗原或低親免疫忽視：免疫系統(tǒng)對低水平自身抗原或低親和力抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。因此存在潛和力
18、抗原不發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。因此存在潛在的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。下列因素可使其被在的自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞。下列因素可使其被打破：打破：微生物感染微生物感染 DCDC表達(dá)高水平協(xié)同刺激因子表達(dá)高水平協(xié)同刺激因子 提呈被免疫忽視的自身抗原提呈被免疫忽視的自身抗原 引起自身免引起自身免疫性疾病疫性疾病多克隆刺激劑（如多克隆刺激劑（如sAgsAg）可激活耐受狀態(tài)的）可激活耐受狀態(tài)的T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 輔助輔助B B細(xì)胞活化，產(chǎn)生自身抗細(xì)胞活化，產(chǎn)生自身抗體體 引起自身免疫性疾病引起自身免疫性疾病3.3.調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞的功能失常細(xì)胞的功能失常CD4CD4+CD25CD25+調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞的
19、免疫抑制功細(xì)胞的免疫抑制功能異常是能異常是自身免疫性疾病發(fā)生的一自身免疫性疾病發(fā)生的一種原因。種原因。4.4.活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡發(fā)生障礙AICDAICD相關(guān)基因缺陷的個(gè)體易患相關(guān)基因缺陷的個(gè)體易患自身自身免疫性疾病。如：免疫性疾病。如：FasFas基因突變的個(gè)基因突變的個(gè)體可發(fā)生系統(tǒng)性自身免疫綜合癥。體可發(fā)生系統(tǒng)性自身免疫綜合癥。5.5.淋巴細(xì)胞的多克隆激活淋巴細(xì)胞的多克隆激活在在T T細(xì)胞處于耐受的情況下，細(xì)胞處于耐受的情況下，B B淋巴淋巴細(xì)胞的多克隆激活可引起自身抗體細(xì)胞的多克隆激活可引起自身抗體的產(chǎn)生，這些自身抗體識別并結(jié)合的產(chǎn)生，這些自身抗體識別并結(jié)合自身抗
20、原，造成人體的免疫損傷。自身抗原，造成人體的免疫損傷。如：如：G G-菌、巨細(xì)胞病毒、菌、巨細(xì)胞病毒、EBEB病毒、病毒、HIVHIV。6.6.表位擴(kuò)展表位擴(kuò)展優(yōu)勢表位優(yōu)勢表位(Dominant epitope)：在一個(gè)抗原在一個(gè)抗原分子的眾多表位中首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位。分子的眾多表位中首先激發(fā)免疫應(yīng)答的表位。隱蔽表位隱蔽表位(Cryptic epitope)：在一個(gè)抗原分在一個(gè)抗原分子的眾多表位中后續(xù)刺激免疫應(yīng)答的表位。子的眾多表位中后續(xù)刺激免疫應(yīng)答的表位。表位擴(kuò)展表位擴(kuò)展(Epitope spreading)：免疫系統(tǒng)針免疫系統(tǒng)針對一個(gè)優(yōu)勢表位發(fā)生免疫應(yīng)答后，可能對隱對一個(gè)優(yōu)勢表位發(fā)生免
21、疫應(yīng)答后，可能對隱蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。蔽表位相繼發(fā)生免疫應(yīng)答的現(xiàn)象。表位擴(kuò)展表位擴(kuò)展針對自身抗原隱蔽表位的免疫細(xì)胞克隆針對自身抗原隱蔽表位的免疫細(xì)胞克隆在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中可能未經(jīng)歷在骨在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中可能未經(jīng)歷在骨髓或胸腺中的陰性選擇，成為自身反應(yīng)髓或胸腺中的陰性選擇，成為自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞克隆。性淋巴細(xì)胞克隆。在自身免疫性疾病的進(jìn)程中，免疫系統(tǒng)在自身免疫性疾病的進(jìn)程中，免疫系統(tǒng)可不斷擴(kuò)大所識別的自身抗原表位的范可不斷擴(kuò)大所識別的自身抗原表位的范圍，對自身抗原不斷發(fā)動新的免疫攻擊，圍，對自身抗原不斷發(fā)動新的免疫攻擊，使疾病遷延不愈并不斷加重。使疾病遷延不愈并不斷加重。三、遺傳方
22、面的因素三、遺傳方面的因素(Factors of genetic aspects)1.HLA1.HLA等位基因的基因型和人類等位基因的基因型和人類自身免疫性自身免疫性疾病的易感性相關(guān)疾病的易感性相關(guān)2.2.與自身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)的其他基因與自身免疫性疾病發(fā)生相關(guān)的其他基因如補(bǔ)體成分如補(bǔ)體成分C1qC1q和和(或或)C4)C4基因缺陷者，易發(fā)生基因缺陷者，易發(fā)生SLESLE3.3.性別與某些自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)性別與某些自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)女性多發(fā)性硬化、女性多發(fā)性硬化、SLESLE易感性大于男性易感性大于男性男性強(qiáng)直性脊柱炎易感性大于女性男性強(qiáng)直性脊柱炎易感性大于女性 第四節(jié)第四節(jié)自身免疫性疾病的防治原則自身免疫性疾病的防治原則1.1.預(yù)防和控制微生物感染預(yù)防和控制微生物感染2.2.應(yīng)用免疫抑制劑應(yīng)用免疫抑制劑3.3.應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體的抗體或阻應(yīng)用細(xì)胞因子及其受體的抗體或阻斷劑斷劑Chapter 4 principal of prevention and cure
(雙語)第十八章 自身免疫性疾病
