【基金標書】2010CB529200-基于系統(tǒng)生物醫(yī)學基礎(chǔ)的白血病臨床轉(zhuǎn)化研究
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項目名稱: 基于系統(tǒng)生物醫(yī)學基礎(chǔ)的白血病臨床轉(zhuǎn)化研究首席科學家: 韓澤廣 上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院起止年限: 2010 年 1 月-2014 年 8 月依托部門: 上海市科委一、研究內(nèi)容1.白血病 APL 和 AML-M2b 亞型以及 CML 發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程的系統(tǒng)生物醫(yī)學分析:運用系統(tǒng)生物醫(yī)學的理論和技術(shù),綜合來自白血病細胞模型、動物模型和臨床樣本的基因組、表觀基因組、 轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組學數(shù)據(jù)以及其他生物學實驗和臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)和鑒定包括致病融合基因 PML-RAR?、AML1-ETO 和 BCR-ABL 在內(nèi)的有害遺傳 和表觀遺傳變異,遺傳和表觀遺傳調(diào)控網(wǎng)絡(luò)失調(diào)特征,細胞分子信號系統(tǒng)和代謝途徑失衡表現(xiàn),揭示引起造血細胞惡性增殖、分化受阻的分子機制。在此基礎(chǔ)上,構(gòu)建疾病發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中的動態(tài)生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和數(shù)學模型,發(fā)現(xiàn)其關(guān)鍵節(jié)點;并結(jié)合隨機動力學方程組對白血病細胞所處不同“平衡態(tài)” 做出符合系統(tǒng)生物醫(yī)學的詮釋;2.基于白血病系統(tǒng)生物醫(yī)學理論的藥物靶標鑒定、藥理作用機制詮釋、新型治療藥物發(fā)現(xiàn)和治療方案設(shè)計及臨床轉(zhuǎn)化研究:利用 APL 細胞模型、 動物模型和臨床樣本闡明其在有效藥物(全反式維甲酸和三氧化二砷)處理過程中生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化,運用系統(tǒng)生物醫(yī)學理論深化對 APL 治療藥理作用的全面認識,力爭發(fā)現(xiàn)白血病治療的一般規(guī)律和原理;重點進行 AML-M2b和 CML 靶向治療的研究, 進一步發(fā)展靶向治療的理 論,研究天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素對 AML-M2b 亞型細胞模型和動物模型的治療藥理作用,闡明這二種藥物或其衍生物對致病融合基因 AML1-ETO 及其相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)的調(diào)控機制,為開發(fā) AML-M2b 型白血病新型治療藥物奠定基礎(chǔ);基于系統(tǒng)生物醫(yī)學理論為CML 治 療設(shè)計新型治療方案,并探 討其臨床轉(zhuǎn)化可行性;同 時對生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵節(jié)點分子進行系統(tǒng)性干預(yù),開展藥物靶標篩選和鑒定。3.系統(tǒng)生物醫(yī)學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理論研究:系統(tǒng)生物醫(yī)學為一新興學科,亟需發(fā)展相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理 論并應(yīng)用于包括白血病在內(nèi)的復(fù)雜性狀疾病研究。除完善和發(fā)展基因組、表 觀基因組、 轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組學等高通量“ 組學” 相關(guān)技 術(shù)平臺外,還要研究和開發(fā)基于單細胞分離基礎(chǔ)上的全新研究策略以及蛋白組學芯片等新技術(shù)、新方法;發(fā)展計算機整合、模擬和疾病數(shù)學模型構(gòu)建方法;探討物理學理論、進化論等應(yīng)用于系統(tǒng)生物醫(yī)學研究的可行性,為系統(tǒng)生物醫(yī)學理論創(chuàng)新奠定基礎(chǔ)。二、預(yù)期目標(一)總體目標: 以我國有深厚研究積累和特色的白血病 APL 和 AML-M2b 亞型以及 CML為研究對象,運用系統(tǒng)生物醫(yī)學的理論和技術(shù)方法,整合由基因組、表 觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝物組研究獲得的“組學” 生物信息數(shù)據(jù)以及其他生物學實驗和臨床研究數(shù)據(jù),闡明疾病 發(fā)生、 發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的規(guī) 律和調(diào)控機制,建立基于系統(tǒng)生物醫(yī)學理論的疾病數(shù)學模型;基于該理論闡明白血病有效治療藥物的藥理機制,篩選 和鑒定新型藥靶,研究和開發(fā)新型藥物及新型治療方案, 發(fā)展靶向治療的理論,力爭在白血病靶向治 療方面取得新突破;同時完善和開發(fā)系統(tǒng)生物醫(yī)學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理論研究,促 進 多學科交叉研究, 為提高我國生物醫(yī)學研究整體水平和國際影響力作出貢獻。(二)五年預(yù)期目標: 1. 構(gòu)建白血病 APL 和 AML-M2b 以及 CML 亞型 發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程中動態(tài)生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型,并建立 1 種以上白血病亞型的數(shù)學模型。2. 進一步發(fā)展基于系統(tǒng)生物醫(yī)學理論的白血病靶向治療理論并應(yīng)用于臨床治療實踐以及新型藥物研究和開發(fā),初步提出 2-3 個新型治療方案或候選藥物。3. 建立和完善系統(tǒng)生物醫(yī)學相關(guān)技術(shù)平臺和技術(shù)體系,研究和開發(fā)有自主知識產(chǎn)權(quán)的系統(tǒng)生物醫(yī)學和轉(zhuǎn)化醫(yī)學相關(guān)新技術(shù)、新模型和新理論。4. 通過本項目的實施,培養(yǎng)一批能夠進行系統(tǒng)生物醫(yī)學研究和攻關(guān)的優(yōu)秀中青年學術(shù)帶頭人和科技骨干,形成一支精干的隊伍。5. 在國內(nèi)外一流學術(shù)刊物上發(fā)表論文 30-50 篇,出版專著 1-2 部,申請專利10-20 項。三、研究方案1)總體思路: 白血病是一種造血干/祖細胞惡性增值并伴有分化受阻的 惡性疾病。由于多種遺傳物質(zhì)變異導(dǎo)致了系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)及其調(diào)節(jié)調(diào)控機制的失控,并逐漸形成不同于正常造血細胞的強?。╮obustness)的網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控體系,因此必須了解這個新體系中的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)成元件以及其相互作用關(guān)系,即解析其生物分子信息的組份,包括基因組變異、表觀遺傳變異、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組 成份以及這些分子信息所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機制,利用 計算生物學、物理學理論并結(jié)合進化論觀點模擬網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化,確定關(guān)鍵節(jié) 點分子;并利用干預(yù)手段,包括有效藥物干預(yù),了解系統(tǒng)的反應(yīng)模式,探討靶向治 療、 聯(lián)合治療方案和新型 藥物開發(fā)的可行性并提供原理上證據(jù)( Proof of concept)。本項目選擇三種不同白血病類型或亞型,其中 APL研究基礎(chǔ)最為深入,并且臨 床有很好的治療效果(全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合方案治療),對其進行系統(tǒng)生物醫(yī)學研究有助于對 APL 治療藥理作用的全面認識,力爭 發(fā)現(xiàn)白血病治療的一般規(guī)律和原理;在此基礎(chǔ)上,重點進行 AML-M2b和 CML 靶向治 療的研究, 進一步發(fā)展靶向治療的理 論。AML-M2b 型白血病是更為常見的疾病,盡管基礎(chǔ) 研究已經(jīng)獲得很大進展,但臨床上還停留在聯(lián)合化療階段,近年來雖然治療緩解率 較高,但復(fù) 發(fā)、死亡率仍然居高不下,預(yù)后較差。而上海血液學研究所開展的天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素對 AML-M2b 亞型細胞模型和動物模型的藥效學研究顯示了良好的臨床應(yīng)用前景,因此利用系統(tǒng)生物醫(yī)學理論和技術(shù)研究 AML-M2b 型白血病,闡明該型白血病細胞生物信息分子構(gòu)成以及相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),將有利于闡明這兩種藥物或衍生物對AML-M2b 型致病融合基因 AML1-ETO 及其相關(guān)作用網(wǎng)絡(luò)的作用機制,為開發(fā)AML-M2b 型白血病新型治療藥物奠定基礎(chǔ);慢性粒細胞白血?。–ML)具有明顯的慢性期、加速期和急變期,其急變期往往伴有附加的 遺傳學異常,因此研究 該種白血病有利于闡明不同階段白血病細胞生物信息作用網(wǎng)絡(luò)的演進過程,也為其他實體腫瘤研究提供借鑒。另外 CML 治療雖然有一定 進展,如針對 BCR-Abl融合蛋白的伊馬替尼(imatinib)有一定效果,但逐漸發(fā)現(xiàn)有耐藥發(fā)生,因此必須發(fā)展其他治療方案,前期研究基于系統(tǒng)生物醫(yī)學理論設(shè)計新型治療方案,顯示伊馬替尼(imatinib)和硫化砷(arsenic sulfide)合用具有協(xié)同作用。這個事例提示基于系統(tǒng)生物醫(yī)學理論設(shè)計新型治療方案是可行的,本項目將以 CML 急變?yōu)檠芯繉ο?,進一步設(shè)計和優(yōu)化新型治療方案。另外,基于系統(tǒng)生物醫(yī)學研究基礎(chǔ)上構(gòu)建分子信息相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控機制,確定關(guān)鍵節(jié)點分子,篩選和鑒定新型白血病治療靶標,為開發(fā)新型藥物奠定基礎(chǔ)。本項目首次將系統(tǒng)生物醫(yī)學理論和技術(shù)聚焦于白血病研究,作為腫瘤研究的良好模型,白血病有其獨特性,必將對系統(tǒng)生物學相關(guān)理論和技術(shù)提出新的要求,通過 本項目也必將豐富 這些理論和技術(shù), 為實體瘤及其他復(fù)雜性狀疾病研究提供可借鑒的經(jīng)驗以及較完善的技術(shù)平臺和理論指導(dǎo)。2)技術(shù)路線: 1. 建立和完善系統(tǒng)生物醫(yī)學研究技術(shù)平臺體系:除了基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀遺傳組和代謝組等系 統(tǒng)生物醫(yī)學平臺技術(shù)以外,重點發(fā)展基于單細胞的納米分析技術(shù)方法和研究體系,結(jié)合物理學理論和進化論等,開發(fā)新型生物信息相互作用網(wǎng)絡(luò)和演化的模擬技術(shù);2. 建立和完善白血病細胞模型、動物模型、 藥物篩選技術(shù)體系以及臨床評價體系:建立和完善 APL、AML-M2b 和 CML 相應(yīng)的細胞模型和動物模型以及相應(yīng)的分子生物學、細胞生物學和整體評介體系;相關(guān)疾病患者樣本獲取、分離、純化等;建立和完善以復(fù)合細胞模型體系、為對象以生物反應(yīng)為指標的藥靶篩選驗證技術(shù);建立和完善臨床治療方案的評價體系等;3. 白血病細胞生物信息組分解析、相互作用網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和動態(tài)演變分析并構(gòu)建數(shù)學模型:利用系統(tǒng)生物醫(yī)學研究技術(shù)平臺體系對APL、AML-M2b和CML相應(yīng)的細胞模型和動物模型以及患者樣本進行多層次分析,解析其基因組變異以及轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀遺傳組和代謝組等特征;綜 合所有“ 組學”數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)生物學分析,構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),分析關(guān)鍵節(jié)點分子,分析疾病 發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的動態(tài)演進過程,并構(gòu)建計算機模擬體系和數(shù)學模型等;4. 藥物靶標分析和鑒定以及有效藥物作用模式分析:以APL細胞模型、動物模型和患者樣本為對象,利用有效藥物如全反式維甲酸和三氧化二砷聯(lián)合方案研究這兩種藥物對APL細胞分子作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng) 絡(luò)的藥理作用模式,闡明全反式維甲酸和三氧化二砷作為已知靶向治療藥物的作用機制及其毒副作用所涉及的分子及網(wǎng)絡(luò)調(diào)控等;重點以AML-M2b細胞模型、動物模型和患者樣本為對象,分析天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素以及其衍生物對AML-M2b細胞分子作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的藥理作用模式;以CML(包括急性變)細胞模型、動物模型和患者樣本為對象,基于以上構(gòu)建的生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)設(shè)計新型治療方案,并以CML(包括急性 變)或AML-M2b細胞模型、動物模型和患者樣本為對象,試驗 新型治療方案的可行性;基于生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)模型,利用干擾手段包括有效藥物、反義核酸/RNAi 等,分析關(guān) 鍵節(jié)點分子作為白血病治療藥物作用靶標的可行性;5. 基于系統(tǒng)生物醫(yī)學原理的新型治療方案設(shè)計和臨床應(yīng)用:通過對生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析基礎(chǔ)上的新型治療方案設(shè)計如有效藥物的聯(lián)合治療方案,通過充分動物試驗 后, 對少量合適患者進 行應(yīng)用, 獲得原理上的證據(jù)(Proof of concept),為更大 規(guī)模推廣奠定基礎(chǔ)。四、年度計劃第一年1.建立和完善系統(tǒng)生物醫(yī)學研究技術(shù)平臺體系:尤其完善基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組、表觀遺傳組等系統(tǒng)生物醫(yī)學平臺技術(shù),啟 動基于單細胞的納米分析技術(shù)方法研究和新型蛋白質(zhì)組相關(guān)技術(shù)開發(fā);2.APL、AML-M2b 和 CML 患者樣本收集、完善白血病細胞模型、動物模型以及初步建立藥物篩選技術(shù)體系和臨床評價體系;3.啟動白血病基因組突變分析,完成 2-3 個樣本全外顯子測序,完善基因組突變分析策略和方法,力爭鑒定一批突變基因;啟動對 APL、AML-M2b 和 CML 相應(yīng)的細胞模型和動物模型以及患者樣本進行“組學” 分析,初步獲得一批“組學” 數(shù)據(jù),建立并完善“ 組學” 相關(guān)生物信息分析策略和技 術(shù),評價分析策略的合理性;4.有效藥物作用“組學”數(shù)據(jù)分析:以 AML-M2b 細胞模型、動物模型和患者樣本為對象,分析天然產(chǎn)物冬凌草甲素和毛萼乙素以及其衍生物對 AML-M2b 細胞作用后“組 學” 數(shù)據(jù)變化,獲得一批“組學” 數(shù)據(jù),并進行初步分析;以 CML(包括急性變)細胞模型、動物模型和患者樣本為對象,分析有效藥物對“ 組學”數(shù)據(jù)的影響,初步獲得一批“組學”數(shù)據(jù);5.探討新理論和新技術(shù)分析和整合數(shù)據(jù)的可行性;6.在國內(nèi)外一流學術(shù)刊物上發(fā)表論文 3-5 篇,申 請專 利 3-5 項。第二年1.進一步完善系統(tǒng)生物醫(yī)學研究技術(shù)平臺體系:尤其全基因組外顯子突變檢測和分析技術(shù);完善表觀遺傳組等技術(shù)體系;初步建立全基因?qū)用娴幕蚪M結(jié)構(gòu)異常檢測和分析技術(shù)體系;基本建立基于單細胞的納米分析技 術(shù)方法研究和新型蛋白質(zhì)組相關(guān)技術(shù)并有初步應(yīng)用結(jié)果;完成 10 個樣本全外顯子測序,完成生物信息學分析,力爭鑒定一批突變基因;2.對 APL、AML-M2b 和 CML 相應(yīng)的細胞模型和動物模型以及患者樣本進行“組學”分析,獲得較為完整的“組學” 數(shù)據(jù),并進行生物信息學分析,獲得初步的生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò);3.有效藥物作用“ 組學” 數(shù)據(jù)分析: 獲得有效藥物處理 APL、AML-M2b 和 CML細胞模型、動物模型和患者樣本后“組學”數(shù)據(jù)變化,進行生物信息學分析和對比分析結(jié)果,獲得藥物處理后生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)基本調(diào)變模式;4.進一步完善新型藥物或治療方案治療動物模型,毒理試驗;5.總結(jié)在 APL、AML-M2b 和 CML 獲得各種數(shù)據(jù),嘗試新理論和新技術(shù)分析和整合數(shù)據(jù)的可行性;6.在國內(nèi)外一流學術(shù)刊物上發(fā)表論文 6-10 篇,申請專利 3-5 項。第三年1.啟動白血病或腫瘤全基因組全基因?qū)用娴幕蚪M結(jié)構(gòu)異常檢測和分析體系;表觀遺傳組等技術(shù)體系用于腫瘤或白血病研究;基于單細胞的納米分析技術(shù)方法研究和新型蛋白質(zhì)組相關(guān)技術(shù)并應(yīng)用于白血病研究,獲得更多結(jié)果并評價新型技術(shù)質(zhì)量和實用性;2.在分析 10 個樣本全外顯子測序結(jié)果基礎(chǔ)上,在 較大量的樣本(50-100 例)中進一步評估突變基因頻率,進行臨床關(guān)聯(lián)分析, 為作為診斷靶標奠定基礎(chǔ);3.整合各種“組學”分析包括有效藥物作用“組學” 數(shù)據(jù)分析,并進行生物信息學分析,獲得生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò);尋找和鑒定一批(20-30)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點分子;有選擇對一些重要功能基因、節(jié)點分子進行深入研究,探討其作為藥物靶標的可能性;4.設(shè)計新型治療方案進行動物實驗, 獲得相關(guān)數(shù)據(jù);完善新型藥物或治療方案臨床前資料,爭取申報新藥證書或者相關(guān)管理部門批準用于臨床研究;5.總結(jié)在 APL、AML-M2b 和 CML 獲得各種“組學 ”數(shù)據(jù),利用新理論和新技術(shù)分析和整合數(shù)據(jù),建立初步數(shù)學模型;6.在國內(nèi)外一流學術(shù)刊物上發(fā)表論文 6-10 篇,申 請專 利 3-5 項。第四年1.進一步完善全基因?qū)用娴幕蚪M結(jié)構(gòu)異常檢測和分析技術(shù),并進行 2-3 例腫瘤或白血病樣本檢測;其他新型組學技術(shù)用于白血病研究獲得更多數(shù)據(jù);2.并在較大樣本(50-100)腫瘤或白血病樣本評價基因組結(jié)構(gòu)異常的頻率,對較高頻率突變基因和結(jié)構(gòu)異常相關(guān)基因進行臨床關(guān)聯(lián)分析,進一步評估突變基因和結(jié)構(gòu)異常相關(guān)基因在疾病發(fā)生發(fā)展中作為診斷指標以及作為靶向治療指標的意義;對較高頻率突變基因和結(jié)構(gòu)異常相關(guān)基因進行深入功能研究,揭示其作為藥物靶標的可能性;3.完善生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò),包括新理論用于網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)分析,建立數(shù)學模型;尋找和鑒定一批(40-50)關(guān)鍵網(wǎng)絡(luò)節(jié)點分子,有選擇對一些重要功能基因、節(jié)點分子進行深入研究,探 討其作為藥物靶標的可能性;提供一批潛在候選藥物靶標;4.新型藥物或治療方案用于少量病人進行實驗研究,觀察治療效果;評價新型診斷指標指導(dǎo)臨床方案的可行性;5.在國內(nèi)外一流學術(shù)刊物上發(fā)表論文 7-10 篇,申請專利 3-5 項。第五年1. 進一步整合來自白血病基因組數(shù)據(jù)(包括突變、結(jié)構(gòu)異常、拷貝數(shù)變化等)、表觀遺傳組數(shù)據(jù)(DNA 甲基化)、 轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)(包括 編碼蛋白基因和小 RNA)以及相關(guān)功能研究數(shù)據(jù),完善生物分子相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及數(shù)學模型,提出基于系統(tǒng)生物醫(yī)學基礎(chǔ)的白血病發(fā)生發(fā)展理論;2. 整合來自藥物處理后白血病轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)以及相關(guān)實驗和臨床數(shù)據(jù),總結(jié)有效藥物對相互作用網(wǎng)絡(luò)和調(diào)控網(wǎng)絡(luò)以及數(shù)學模型變化的影響,提出基于系統(tǒng)生物醫(yī)學基礎(chǔ)的白血病靶向治療初步理論;3. 新型藥物或治療方案擴大臨床應(yīng)用,對臨床治療效果有初步評價;進一步評估新型診斷指標指導(dǎo)臨床方案的價值;4. 在國內(nèi)外一流學術(shù)刊物上發(fā)表論文 7-10 篇,申請專利 3-5 項。- 1.請仔細閱讀文檔,確保文檔完整性,對于不預(yù)覽、不比對內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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