惡性黑色素瘤.ppt

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惡性黑色素瘤,,目錄,一、概述二、流行病學(xué)與病因?qū)W三、臨床表現(xiàn)以及預(yù)后四、病理五、分期六、治療流程及原則七、治療,一、概述,皮膚惡性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素細(xì)胞惡變形成的，多由痣或色素斑發(fā)展而來。90%發(fā)生于皮膚，最常見于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、頭皮等部位也不少見；少數(shù)發(fā)生于外陰、消化道和眼內(nèi)。預(yù)后差、死亡率高。早期惡性黑色素瘤經(jīng)外科擴(kuò)大切除術(shù)后95%-100%可治愈。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,是增長最快的惡性腫瘤死亡率高，僅次于肺癌，占第二位白種人發(fā)病率高于其他膚色人種。美國男性第五位，占所有惡性腫瘤的5%,女性第六位，占所有腫瘤的4%，每年年發(fā)病率增長7%。1/75in2000,1/1500in1935，澳大利亞昆士蘭和美國的南亞利桑那州為MM的高發(fā)地區(qū)，發(fā)病率分別為40/10萬，30/10萬。亞洲（我國）發(fā)病率低。男性比例占1.7%，女性1.3%，但是增長迅猛。占皮膚癌的5%發(fā)病率,但是占75%死亡率,,,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,來自中國腫瘤防治辦公室的數(shù)據(jù)顯示，2007年國內(nèi)黑色素瘤總發(fā)病率為0.47/10萬，死亡率為0.26/10萬；其中，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村人口。按年齡分段可見，20歲至85歲以下的患者，其發(fā)病率隨著年齡的增長基本呈上升趨勢（男性：0.04/10萬～4.13/10萬；女性：0.04/10萬～2.88/10萬）中位發(fā)病年齡51歲，其中60歲以上的老年患者占33%。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（一）紫外線照射黑色素瘤最主要的危險因素就是紫外線照射。紫外線中的UVA和UVB兩個波段均有可能對人體造成傷害，誘導(dǎo)黑色素瘤的發(fā)生，但具體的機(jī)制并不明確。人工紫外線照射室內(nèi)UV照射在發(fā)達(dá)國家越來越流行，尤其是在北歐和美國。30歲以前接受室內(nèi)照射的人群發(fā)生黑色素瘤的風(fēng)險比未接受室內(nèi)照射的人群高出75%。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,日光照射ElwoodJM等針對皮膚黑色素瘤危險因素的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)間歇性日光照射和曬傷史與黑色素瘤的發(fā)病呈正相關(guān)（OR=1.71），而高度持續(xù)性日光照射與黑色素瘤發(fā)病呈負(fù)相關(guān)（OR=0.86）；提示急性日光照射所致皮膚曬傷對于黑色素瘤發(fā)病的作用比慢性累積性日光照射更為重要。多項報道指出兒童和青少年時期接受慢性累積性日光照射對于黑色素瘤發(fā)病的影響較成人為重。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（二）表觀因素Meta分析結(jié)果顯示，淺膚色的人（尤其是那些具有紅色或金黃色等淺色頭發(fā)、藍(lán)色或綠色等淺色眼睛、以及經(jīng)常容易曬傷的人）、具有多發(fā)黑素細(xì)胞痣的人、具有黑素細(xì)胞發(fā)育異常痣和不典型痣綜合征的人、有家庭成員患過黑色素瘤的人都是黑色素瘤的高危人群,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（三）家族遺傳性黑色素瘤大約有10%的黑色素瘤患者有家族性黑色素瘤病史；一級親屬患有黑色素瘤者，其本人的黑色素瘤發(fā)病率較常人高出1倍。這種黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的增高可能與家族親屬間具有相同的淺膚色、日照習(xí)慣等有關(guān)，但另一個重要因素就是遺傳性的基因改變。CDKN2A和CDK4基因是目前已經(jīng)明確的兩個黑色素瘤易感基因，其突變可能導(dǎo)致黑色素瘤發(fā)病風(fēng)險的增加,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,（四）其它因素年齡和性別在歐美人群中，男性和女性的發(fā)病率在中年左右?guī)缀醭势叫猩呲厔?，但是隨著年齡的增加，男女性發(fā)病率的差異逐漸增大，到老年時，男性的發(fā)病率已經(jīng)顯著高于女性。造成這種差異的原因尚不明確，可能也與紫外線暴露有關(guān)。但在包括我國在內(nèi)的亞洲國家，這種差異似乎并不明顯。社會經(jīng)濟(jì)狀態(tài)那些具有更高社會經(jīng)濟(jì)地位如職業(yè)、受教育程度、收入以及居住環(huán)境等背景更好的人，其黑色素瘤發(fā)病率往往更高。但是在發(fā)達(dá)國家這種差異似乎更小。,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,分子流行病學(xué)與白種人不同的是，黃色和黑色人種黑色素瘤患者的原發(fā)病灶多位于足跟、掌趾、甲下等極少暴露于紫外線照射的地方，這也提示后者的黑色素瘤發(fā)病可能與紫外線照射的關(guān)系不大。基因突變可能在其中起到重要作用,二、流行病學(xué)與病因?qū)W,目前發(fā)現(xiàn)可能在黑色素瘤中起作用的一個特定的基因改變是BRAF基因的突變。1、V600E位點的突變在黑色素瘤BRAF基因突變中所占的比例大于90%。2、BRAF基因大多突變是體細(xì)胞的突變，推測是因為環(huán)境因素誘發(fā)導(dǎo)致的。3、在非慢性陽光損傷型（non-CSD）皮膚黑色素瘤中常見BRAF基因突變（大約70%），而在慢性陽光損傷（Chronicsun-induceddamage，CSD）型皮膚黑色素瘤中BRAF基因突變頻率較低（僅約15%）。其它的基因突變包括NRAS、c-KIT、AKT及最近的GANQ等都已經(jīng)在黑色素瘤患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn),三、臨床表現(xiàn)及預(yù)后,皮膚MM的臨床表現(xiàn)早期臨床表現(xiàn)痣或色素斑迅速增大，隆起，破潰不愈，邊緣不整或有切跡、鋸齒，顏色改變、局部形成水泡、瘙癢、刺痛等。進(jìn)而可出現(xiàn)衛(wèi)星灶、局部淋巴結(jié)腫大，移行轉(zhuǎn)移（原發(fā)病灶與區(qū)域引流淋巴結(jié)之間的皮下結(jié)節(jié)，通過淋巴管轉(zhuǎn)移）遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：常見于遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)、肺、腦、肝、骨等部位，僅發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后好于其它遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,ABCDofMelanoma,AsymmetryBorderirregularityColorvariegationDiameter>6mm,,,三、臨床表現(xiàn)及預(yù)后,惡性黑色素瘤的預(yù)后與性別、年齡、部位、腫瘤厚度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個數(shù)及LDH等相關(guān)。女性預(yù)后好于男性，四肢最好，軀干其次，頭頸部預(yù)后最差；分期越早預(yù)后越好，LDH越高預(yù)后越差。淋巴結(jié)有1個轉(zhuǎn)移的5年生存率為75%，有3個轉(zhuǎn)移的為15%；浸潤深度90%，浸潤深度>4.5mm的10年生存率為30%；,四、病理類型,淺表擴(kuò)散型：預(yù)后相對較好，約占70％。好發(fā)于背部和女性的下肢。通常由痣或皮膚的色素斑發(fā)展而來。結(jié)節(jié)型：是侵襲性最強(qiáng)的一型黑色素瘤，常位于接受間歇性日光照射的部位。約占15％，惡性雀斑樣：約占10%。通常發(fā)生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，預(yù)后相對較好。肢端雀斑樣黑色素瘤：位于手掌、足底或甲下這些無毛發(fā)被覆部位的皮膚黑色素瘤，常發(fā)現(xiàn)較晚，是有色人種最常見的黑色素瘤類型。在白種人中約占5%，，黃色人種和黑色人種多見。亞洲人高達(dá)58%，黑色人種占60-70%。,Clinicaltypes-MM,淺表擴(kuò)散型,惡性雀斑樣,肢端雀斑樣黑色素瘤,結(jié)節(jié)型,,少見類型有上皮樣、促纖維增生性、惡性無色素痣、氣球樣細(xì)胞、梭形細(xì)胞和巨大色素痣惡性黑色素瘤等。臨床變異型：無色素性黑色素瘤粘膜黑色素瘤甲下黑色素瘤潰瘍形成疣狀表型白種人中淺表擴(kuò)散型最多見，黃色人種和黑色人種以肢端雀斑樣黑色素瘤多見。,病理報告模式,病理報告一定要包括以下信息：亞型、浸潤深度、最大厚度、潰瘍情況、部位、有無脈管侵犯、分化程度、有無淋巴細(xì)胞浸潤免疫組化結(jié)果,四、臨床病理分期（一）TNM分期：AJCC（第七版）,T——原發(fā)腫瘤pTX原發(fā)灶無法評價pT0無腫瘤證據(jù)pTis原位癌pT1厚度≤1.0mm伴或不伴潰瘍pT1a厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ級，不伴潰瘍pT1b厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ級，伴潰瘍pT2厚度1.01-2.0mm伴或不伴潰瘍pT2a1.01-2.0mm不伴潰瘍pT2b1.01-2.0mm伴潰瘍pT3厚度2.01-4.0mm伴或不伴潰瘍pT3a2.01-4.0mm不伴潰瘍pT3b2.01-4.0mm伴潰瘍pT4厚度≥4.0mm伴或不伴潰瘍pT4a≥4.0mm不伴潰瘍pT4b≥4.0mm伴潰瘍,病理分期：N——區(qū)域淋巴結(jié),Nx區(qū)域淋巴結(jié)無法評價N0無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1a隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移）N1b顯性轉(zhuǎn)移（影像學(xué)或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移）N22-3個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或淋巴引流區(qū)內(nèi)轉(zhuǎn)移（移行轉(zhuǎn)移）但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N2a隱性轉(zhuǎn)移（病理檢查發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移）N2b顯性轉(zhuǎn)移（影像學(xué)或臨床可明確判斷的轉(zhuǎn)移）N2c衛(wèi)星灶或移行轉(zhuǎn)移但無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N3≥4個區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或區(qū)域淋巴結(jié)簇樣轉(zhuǎn)移，或移行轉(zhuǎn)移合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或衛(wèi)星灶合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,病理分期：M——遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,Mx遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評價M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1a皮膚、皮下組織，或遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M1b肺轉(zhuǎn)移M1c其它內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或任何伴LDH升高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,（三）病理分期,ⅠA期T1aN0M0ⅠB期T1bN0M0T2aN0M0ⅡA期T2bN0M0T3aN0M0ⅡB期T3bN0M0T4aN0M0ⅡC期T4bN0M0ⅢA期T1-4aN1aM0T1-4aN2aM0ⅢB期T1-4bN1aM0T1-4bN2aM0T1-4aN1bM0T1-4aN2bM0T1-4a/bN2cM0ⅢC期T1-4bN1bM0T1-4bN2bM0任何TN3M0Ⅳ期任何T任何NM1,,,五、治療流程和原則,（一）明確診斷及分期（完整切除病灶）不恰當(dāng)?shù)奶幚碛锌赡苷T導(dǎo)黑色素瘤的迅速生長，如刀割、繩勒、鹽腌、激光和冷凍等處理。,（二）前哨淋巴結(jié)活檢（SLNB）。,NCCN指南建議I期和II期患者可考慮行SLNB。敏感性80%,特異性99%,MSLT,1994-2003年，歷時10年。歐美和澳大利亞多中心共入組1347例患者，可評價1327例。所有患者原發(fā)病灶厚度均在1.2-3.5mm之間，原發(fā)灶切除后分成兩組，一組行SLNB，如果活檢陽性行區(qū)域淋巴結(jié)清掃；一組觀察。Endpoint:DFS和OS。結(jié)果：SLNB安全，并未增加相關(guān)死亡率，與觀察組相比，5年DFS明顯延長（78%vs73%，P=0.009），但5年OS無差別；SLNB陽性組的死亡率明顯高于陰性組（26.2%vs9.7%，P<0.001）。SLNB陽性中立即行淋巴結(jié)清掃的5年生存率明顯高于延時清掃者（72%vs52%，P36m），轉(zhuǎn)移灶≤2個，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者生存期更長。,（一）手術(shù)治療根據(jù)分期決定下一步治療：輔助治療還是全身治療,如果手術(shù)能達(dá)到無瘤狀態(tài)的（包括IV期患者），應(yīng)行手術(shù)清除所有病灶，然后根據(jù)術(shù)后患者的危險度決定輔助治療。2.如果手術(shù)不能達(dá)到無瘤狀態(tài)，則不宜行手術(shù)，而應(yīng)行全身治療。,（二）輔助治療,1、IA期的患者為低?；颊?，手術(shù)治療95－100％可治愈，無需術(shù)后輔助治療，主要以病因預(yù)防為主。2、IB—IIA期建議入組臨床試驗或觀察。3、IIB－III期的患者為中－高?；颊撸?5％左右的患者存在復(fù)發(fā)、死亡的風(fēng)險。推薦做輔助治療輔助治療：高劑量干擾素（IFNa-2b）?！?015ASCOII期臨床研究結(jié)果（我國）：針對存在BRAF及NRAS突變的黑色素瘤高?；颊咝g(shù)后大劑量干擾素輔助治療，研究表現(xiàn)，與觀察組相比，BRAF突變的高?；颊?，亦可從大劑量干擾素輔助治療中獲益（PFS），但NRAS突變患者則無法得到同樣獲益。,HDI的用法,目前推薦中高?；颊咝g(shù)后至少采用一個月的大劑量的a－2b干擾素治療，其劑量應(yīng)達(dá)到1500萬U/m2/日，副作用基本可控制。中國患者使用大劑量a－2b干擾素推薦：采用300萬U－600萬U－900萬U劑量爬坡，常規(guī)每日劑量1800萬－2200萬U，每周5天，共4周。之后改為900萬U，3次/周,共11個月。耐受良好。一周以內(nèi)白細(xì)胞下降多見，但停藥后恢復(fù)快，血小板降低少見。,（三）放療,MM對放療不敏感，姑息治療手段：骨、腦轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)清掃后殘留或復(fù)發(fā)和頭頸部MM患者（特別是鼻咽MM患者）。全腦放療效果不佳，劑量通常為30GY/10f/2w，中位生存期僅為3.6－4.8個月立體定向放療（X刀）或γ刀治療局控率較好，可延長患者生存期。,（四）全身治療,晚期黑色素瘤預(yù)后差，總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%。M1a患者中位生存為15個月，M1b為8個月，肝、腦轉(zhuǎn)移為4個月，骨轉(zhuǎn)移為6個月。尚無有效的治療手段，一般以個體化的綜合治療為原則。,1、化療,惡性黑色素瘤敏感的化療藥物達(dá)卡巴嗪（DTIC）、替莫咗胺（TMZ）、鉑類、長春花堿、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，DTIC、TMZRR10-20%，PFS6-8月,其他單藥RR8-10%。替莫唑胺和福莫斯汀，能透過血腦屏障，對腦轉(zhuǎn)移有治療和預(yù)防作用，在歐洲和北美很多國家推薦用于MM的一線治療。,DTIC+DDP替莫唑胺+順鉑PC（PTX175mg/m2，CBPAUC7.5），每3周重復(fù)結(jié)果：疾病控制率67%（PR20%+SD47%），但G3/4血液學(xué)毒性高達(dá)64%。日前PC方案（或聯(lián)合順鉑）已被NCCN作為晚期黑色素瘤的治療選擇之一。,2、生物化療,TMZ聯(lián)合IFN與TMZ單藥比較的多中心隨機(jī)對照III期研究：共入組271例晚期MM聯(lián)合組：TMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，IFN-α5Mu/m2d1,3,5Qw，單藥組：TMZ200mg/m2/dd1-5Q28d，結(jié)果：聯(lián)合組有效率明顯高于單藥組（24.1%vs13.4%，P=0.036），中位生存無差別（9.7vs8.4m，P>0.05）。,,3、免疫治療,IFN-α不被推薦作為Ⅳ期黑色素瘤的單藥治療。主要依據(jù)的是一些較早的臨床試驗，相比較近年的研究，其評價方法及結(jié)果確認(rèn)都缺乏嚴(yán)謹(jǐn)性。有關(guān)IFN-α聯(lián)合單藥或多藥化療藥物的早期研究表明其優(yōu)于IFN-α單藥治療，但其后的隨機(jī)試驗卻并未能發(fā)現(xiàn)這種優(yōu)勢。因此，除了可能將其應(yīng)用于含IL-2的生物化療，IFN-α通常不被推薦作為進(jìn)展期黑色素瘤的單藥或與化療聯(lián)合治療。黑色素瘤治療最有價值的含IFN-α的聯(lián)合方案，很可能是與其他免疫治療，如多肽疫苗等，按合理次序聯(lián)合用于輔助治療。,3、免疫治療,Opdivo和Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）均屬于腫瘤免疫療法，通過靶向免疫系統(tǒng)中特定的調(diào)控元件，利用人體自身的免疫系統(tǒng)對抗腫瘤。Opdivo（nivolumab）能夠結(jié)合至活化T細(xì)胞上表達(dá)的免疫檢查點受體PD-L1，阻斷該通路使免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤。Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）則能夠有效阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）與其配體CD80/CD86的相互作用，增強(qiáng)T細(xì)胞的活化和增殖,3、免疫治療,PD-1抑制劑Opdivo（nivolumab）已收獲黑色素瘤和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）2個適應(yīng)癥，默沙東的PD-1抑制劑Keytruda（pembrolizumab）已收獲黑色素瘤適應(yīng)癥Opdivo+Yervoy（ipilimumab）（伊匹單抗）用于黑色素瘤一線治療的積極頂線數(shù)據(jù)。與Yervoy單藥療法相比，Opdivo+Yervoy組合療法取得了非常高的客觀緩解率（61%vs11%），完全緩解率達(dá)22%，疾病惡化或死亡風(fēng)險降低60%,4．靶向治療是未來的主要方向,目前常用于治療惡性黑色素瘤的靶向藥物：BRAF抑制劑（維羅非尼或達(dá)拉非尼）MEK抑制劑（曲美替尼）C-kit抑制劑NRAS抑制劑,4、靶向藥物治療—BRAF抑制劑,現(xiàn)階段臨床推薦所有晚期黑色素瘤（不能手術(shù)切除的III期和IV期）患者進(jìn)行BRAFV600突變檢測，以便指導(dǎo)BRAF抑制劑的合理使用兩種BRAF抑制劑，vemurafenib(維羅菲尼)和dabrafenib(達(dá)拉菲尼),在治療BRAFV600E突變的黑色素瘤都顯示出50-60%的反應(yīng)率(RRs)，同時使患者獲得更長的無進(jìn)展生存期19-21。這兩者都是ATP的競爭劑，選擇性抑制BRAF，相對野生型BFAF，它們與突變的BRAF親合力更強(qiáng),4、靶向藥物治療—MEK抑制劑,MEK抑制劑減少BRAFV600突變黑色素瘤細(xì)胞增殖，也可在NRAS突變性疾病中有一定活性。例如在一個比較達(dá)卡巴嗪和紫杉醇治療BRAFV600突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期臨床試驗中，曲美替尼可改善無進(jìn)展生存期和總生存期。最常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉和外周水腫,4、靶向藥物治療—C-kit抑制劑,KIT抑制劑如伊馬替尼、達(dá)沙替尼和舒尼替尼在KIT突變黑色素瘤中有一定活性，其治療反應(yīng)率達(dá)15%-20%。最新的NCCN治療指南中將伊馬替尼（imatinib）作為KIT突變的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的指導(dǎo)用藥只有BRAF陰性的肢端或者黏膜黑色素瘤患者才推薦進(jìn)行KIT的全外顯子篩查,4、靶向藥物治療—NRAS抑制劑,針對NRAS的小干擾RNA（siRNA）可抑制黑色素瘤細(xì)胞系的增殖，同時提高腫瘤細(xì)胞對化療的敏感性。研究顯示，脂肪酸轉(zhuǎn)移酵素抑制劑(FTIs)可通過阻斷RAS翻譯后修飾的關(guān)鍵?；襟E而抑制RAS的激活。Tipifarnib（替吡法尼）作為FITs的一員，在治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的一組單藥、單邊II期臨床試驗中，由于最先入組的14名患者的無效結(jié)果導(dǎo)致試驗提前終止。目前尚缺乏RAS特異的抑制劑，針對RAS通路中伴隨因子的抑制劑的研究或許能夠解決問題,5、細(xì)胞治療,已逾20年的探索性治療方法是為黑色素瘤患者注入大量自體腫瘤特異性T細(xì)胞。過繼性細(xì)胞治療（ACT）涉及腫瘤抗原特異性T細(xì)胞輸注，通常與化療聯(lián)合，用于調(diào)理IL-2輸注后內(nèi)源性淋巴細(xì)胞的部分耗竭。該方法包括獲得腫瘤來源T細(xì)胞，并在體外擴(kuò)增一段時間后進(jìn)行回輸，這被稱為腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）的ACT；或?qū)《据d體的血T淋巴細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，以表達(dá)轉(zhuǎn)基因T細(xì)胞受體（TCR），稱為TCR工程的ACT。ACT已在晚期黑色素瘤患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性。最先進(jìn)的ACT療法是TIL，晚期黑色素瘤患者中治療反應(yīng)率超過50%。此個體化細(xì)胞治療模式在學(xué)術(shù)性實驗中繼續(xù)發(fā)展,小結(jié),臨床表現(xiàn)預(yù)后手術(shù)的價值放療輔助治療：HDI姑息治療：化療（DTIC、替莫唑胺）、生物治療細(xì)胞治療、靶向治療等,感謝大家聆聽！,