呼吸系統(tǒng)分析PPT演示課件

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Synthetic antibacterials,合成抗菌藥,.,第一節(jié) 合成抗菌藥 (Synthetic Antibacterial Agents),概念：抗菌藥是一類能有效地抑制和殺滅病原性微生物的藥物，用于治療細(xì)菌感染性疾病。 分類：磺胺類抗菌藥物、喹諾酮類抗菌藥物和噁唑烷酮類抗菌藥物,.,一、磺胺類抗菌藥物,? Sulfonamides具有對(duì)氨基苯磺酰氨基結(jié)構(gòu)；,? 全合成的第一類可有效防治全身性細(xì)菌感染的化學(xué)治療藥物。生產(chǎn)量大，品種多，易合成，價(jià)格低，性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效及抗菌譜廣等，由于長(zhǎng)效磺胺與抗菌增效劑的發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制，使該類藥物在醫(yī)療上長(zhǎng)期以來保留一定地位;,? 抑制細(xì)菌繁殖，對(duì)多種球菌及某些桿菌有抑制作用；可用于治療流行性腦炎、脊髓膜炎，上呼吸道，泌尿道，腸道及其他細(xì)菌性感染。,.,磺胺類藥物發(fā)展過程,（1）1908年，德國化學(xué)家Gelmo合成對(duì)乙酰氨基酚； （2）1932年，德國人Fritz Mietzsch和Josef Klarer首先合成了紅色的磺胺偶氮染料，即2’,4’-二氨基偶氮苯-4-磺酰胺，鹽酸鹽為百浪多息； （3）1932年，Domagk發(fā)現(xiàn)百浪多息可以使鼠、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染，并可治愈葡萄球菌引起的敗血癥；,,.,磺胺類藥物的發(fā)展過程,（4）1935年，百浪多息這種新藥被世人知曉。 ? Domagk的小女兒因?yàn)楸会槾塘艘幌露艿芥溓蚓母腥?。在采用多種方法治療無效后， Domagk在絕望中對(duì)她注射了大劑量的百浪多息，她很快就恢復(fù)了健康； 1935年，Domagk公開了發(fā)表百浪多息的抗菌作用， 1939年， Domagk獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（開創(chuàng)治療的新紀(jì)元）。,.,磺胺類藥物的發(fā)展過程,（5）當(dāng)時(shí)曾認(rèn)為偶氮基是抑菌的有效基團(tuán)，于是合成了一系 列偶氮化合物，發(fā)現(xiàn)：,a. 凡具有磺酰氨基的化合物便具有抑制鏈球菌的作用,由此動(dòng)搖了偶氮基團(tuán)為生效基團(tuán)的說法； b. 1935年發(fā)現(xiàn)對(duì)-氨基苯磺酰胺在體內(nèi)和體外均有抑菌作用； c. 從服用Prontosil患者的尿液中分離出乙酰氨基苯磺酰胺。,工作重心：偶氮染料 對(duì)氨基苯磺酰胺及其衍生物,,.,磺胺類藥物的發(fā)展過程,（6）至1946年合成的磺酰胺類化合物已達(dá)5500多種，并有20余種在臨床上使用。,有效預(yù)防和治療流行性腦炎,明確了磺胺類抗菌藥的作用機(jī)理——競(jìng)爭(zhēng)性拮抗PABA,.,磺胺類藥物的發(fā)展過程,（7）20世紀(jì)40年代初期，penicillin開始用于臨床，使該類藥物的發(fā)展受挫。但是，penicillin的過敏反應(yīng)、耐藥性以及化學(xué)穩(wěn)定性等問題導(dǎo)致該類藥物又得以發(fā)展。 （8）在尋找抗瘧藥物中發(fā)現(xiàn)TMP對(duì)G+和G-具有廣泛抑制作用——可逆性抑制二氫葉酸還原酶。,長(zhǎng)效磺胺—磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxypyridazine, SMP）,磺胺類藥物和磺胺增效劑合用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷，明顯增強(qiáng)抗菌作用，并減少耐藥性。,.,磺胺類藥物發(fā)展過程,磺胺類藥物的發(fā)展，大致上可以分為二個(gè)時(shí)期： 第一個(gè)時(shí)期：1946年以前，主要著重于對(duì)磺胺結(jié)構(gòu)以及取代基團(tuán)對(duì)抗菌活性影響的研究。 第二個(gè)時(shí)期：20世紀(jì)50年代以后，改善藥物的溶解度，減輕腎臟副作用，并尋找“長(zhǎng)效磺胺”藥物。,,,.,磺胺類藥物構(gòu)效關(guān)系,,.,磺胺增效劑,抗菌譜（Antibacterial Spectrum）,盡管磺胺類對(duì)廣泛的G+和G-有作用，但近年來耐藥菌株(大多數(shù)腦膜炎球菌，志賀菌，大腸桿菌)已很普遍，故不再選用這些感染的治療，僅用于某些敏感菌引起的泌尿道感染，諾卡菌病，對(duì)青霉素過敏的患者預(yù)防鏈球菌感染及風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)。,.,磺胺增效劑的發(fā)展過程,最早在研究抗瘧藥的過程中找到甲氧芐啶，其對(duì)G+和G-有廣泛而較強(qiáng)的抑制作用，與磺胺類藥物合用，可增強(qiáng)其抑菌作用.,與抗菌藥物配伍使用能增強(qiáng)抗菌療效的化合物,.,磺胺增效劑,,常用的磺胺增效劑,.,磺胺及其抗菌增效劑的作用機(jī)制,60年代確證了二氫葉酸的結(jié)構(gòu)，并發(fā)現(xiàn)PABA為其結(jié)構(gòu)中的一部分； 后來證明PABA是微生物合成二氫葉酸的重要原料； 磺胺類藥物能與PABA 產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾細(xì)菌的正常生長(zhǎng)； Wood-Fields學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑，這是磺胺類藥物在藥物化學(xué)理論研究方面的巨大貢獻(xiàn)。,,.,磺胺及其抗菌增效劑的作用機(jī)制,,磺胺類藥物和TMP的抗菌機(jī)制,.,磺胺及其抗菌增效劑,近年來，大多數(shù)磺胺類抗菌藥物已不再使用，目前臨床上仍在使用的藥物主要有： 磺胺乙酰鈉(SA-Na)，用于眼部感染的治療； 磺胺嘧啶(SD)，對(duì)腦膜炎雙球菌、肺炎球菌及溶血性鏈球菌等感染的療效較好； 磺胺甲噁唑(SMZ)，與抗菌增效劑（甲氧芐啶等）配伍，用于多種細(xì)菌感染的治療作為利尿藥及合成降糖藥物的應(yīng)用則更廣泛,.,代謝拮抗(Metabolic Antagonism)：是指設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)相似的化合物，使其與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)或干擾基本代謝物的利用，或摻入生物大分子的合成，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成(Lethal Synthesis)，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。其設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理。,.,化學(xué)名稱: 4-氨基-N-(5-甲基異噁唑-3-基)-苯磺酰胺 4-amino-N-(5-methylisoxazol-3-yl)benzenasulfonamide,臨床用途: 本品抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)。臨床用于泌尿道和呼吸道感染、外傷及軟組織感染、傷寒、布氏桿菌病等,,磺胺甲噁唑 (Sulfamethoxazole, SMZ),.,磺胺甲噁唑合成方法,,.,,化學(xué)名稱： 5-(3,4,5-三甲氧基芐基)嘧啶-2,4-二胺5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)pyrimidine-2,4-diamine,臨床用途：本品與磺胺類藥物（如磺胺甲噁唑或磺胺嘧啶）合用，可使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，甚至有殺菌作用，而且可減少耐藥菌株的產(chǎn)生，還可增強(qiáng)多種抗生素（如四環(huán)素、慶大霉素）的抗菌作用。,甲氧芐啶 (Trimethoprim),.,甲氧芐啶合成方法,,,方法一,方法二,.,二、喹諾酮類抗菌藥,喹諾酮類(Quinolones)抗菌藥是指一大類具有1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的化合物。其基本結(jié)構(gòu)為吡啶羧酸(Pyridone-carboxylic Acids)，因此也稱吡酮酸藥物。,.,喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程,美國Sterling Winthrop研究所的Lesher等人于1962年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥——萘啶酸(Nalidixic Acid)，1963年作為治療尿路感染藥物上市。,.,喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程,,1) 1963—79年第一代，主要通過結(jié)構(gòu)改變來擴(kuò)大抗菌譜，提高生物利用度和分布性能等,,第一代喹諾酮類藥物,.,,2) 1980—1996年第二代，在6位引入氟原子，7位多為哌嗪或其類似物及衍生物。以諾氟沙星的問世為起點(diǎn)，先后開發(fā)了一系列氟代和多氟代喹諾酮類藥物。,特點(diǎn)： 抗菌活性明顯增強(qiáng)；,抗菌譜廣，革蘭氏陽性菌、陰性菌、支原體、衣原體、軍團(tuán)菌和分支桿菌等。,定量藥物設(shè)計(jì) 定向合成,喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程,.,,,喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程,第二代喹諾酮類藥物,.,,喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程,3) 1997年至今第三代，主要在喹諾酮7位引入更加復(fù)雜的含氮雜環(huán)結(jié)構(gòu)，具有更廣泛的抗菌譜，對(duì)革蘭氏陽性菌和厭氧菌的作用更加顯著。,第三代喹諾酮類藥物,.,,4) 第四代喹諾酮類藥物，在結(jié)構(gòu)上與第三代沒有明顯的區(qū)別，但無論在活性，還是治療效果以及毒副作用方面均要優(yōu)于第三代。,第四代喹諾酮類藥物,喹諾酮抗菌藥發(fā)展過程,.,,抗感染,抗菌譜廣,抗菌活性強(qiáng),藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)優(yōu)良,,抗腫瘤和抗愛滋病毒,抗結(jié)核,降低腫瘤病人的細(xì)菌感染機(jī)會(huì)，腫瘤病人在治療時(shí)常常免疫力下降,某些喹諾酮類藥物具有抗結(jié)核作用,喹諾酮藥物臨床用途,.,喹諾酮藥物作用機(jī)制,以DNA螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ為作用靶點(diǎn)，通過與酶形成穩(wěn)定的復(fù)合物而干擾細(xì)菌DNA的合成，從而抑制細(xì)菌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。,.,,喹諾酮藥物構(gòu)效關(guān)系,,.,諾氟沙星（氟哌酸）,化學(xué)名稱：1-乙基-6-氟-4-氧代-7-(哌嗪-1-基)-1H-喹啉-3-羧酸；[1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1H-quinoline-3- carboxylicacid]，又名氟哌酸,臨床用途：廣譜抗菌藥，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌均有 作用。用于治療膀胱炎、腎盂腎炎等尿路感染。敏感菌所致腸道、耳鼻喉科、婦科、外科和皮膚科等感染性疾病。,,.,,諾氟沙星合成方法,.,,采用硼化物與中間體喹啉羧酸酯形成鰲合物，利用4位羰基氧的P電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)，激活7位氯原子并鈍化6位的氟原子，可提高哌嗪縮合的收率，基本消除氯哌酸的生成。,諾氟沙星合成方法,.,化學(xué)名稱: 1-環(huán)丙基-6-氟-4-氧-7-(哌嗪-1-基)- 1,4-二氫喹啉-3-羧酸；1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-1,4- dihydroquinoline-3-carboxylic acid,臨床用途:雖然抗菌譜與諾氟沙星類似，但對(duì)腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的最低抑制濃度（MIC90）為0.008-2μg/mL。另外，對(duì)耐β-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病源菌也顯效。,環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin),.,,方法一,環(huán)丙沙星合成方法,.,方法二,環(huán)丙沙星合成方法,.,,化學(xué)名稱: (S)-9-氟-2,3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基哌嗪-l-基)-7-氧代- 7H-吡啶并[1,2,3-de]-1,4-苯并噁嗪-6-羧酸；(S)-9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo- 3,7-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid,臨床用途:臨床上主要用于革蘭氏陰性茵所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)感染等，亦可用于免疫損傷病人的預(yù)防感染。,左氧氟沙星 (levofloxacin),.,,左氧氟沙星的合成方法：,.,隨著細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，1978年杜邦公司發(fā)現(xiàn)具有噁唑烷酮類化合物具有良好的抗菌活性。,三、噁唑烷酮類抗菌藥 (Antibacterial Oxazolidinone Agents),其作用機(jī)制與現(xiàn)有的抗菌藥物不同，是作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的最早期階段。對(duì)革蘭氏陽性菌及耐藥腸球菌等的感染均有顯著療效。,.,,利奈唑胺（Linezolid）,化學(xué)名稱： (S)-N-({3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基)苯基]-2-氧-1,3-噁唑烷-5-基} 甲基)乙酰胺；(S)-N-({3-[3-fluoro-4-(morpholin-4-yl)phenyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)acetamide,臨床用途：臨床上主要用于治療皮膚和皮膚組織感染、肺炎及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染，多重耐藥的G+球菌感染,.,,,利奈唑胺合成方法：,.,第二節(jié) 抗結(jié)核病藥（Tuberculostatics）,2001至2010年，全國共發(fā)現(xiàn)和治療肺結(jié)核患者828萬例，耐藥性肺結(jié)核的患病率十分嚴(yán)重。據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)，2013年的全球新增結(jié)核病患者約900萬，死亡達(dá)150萬。其中，中國結(jié)核病的年發(fā)病人數(shù)約為98萬，占全球發(fā)病的11%，位居全球第2位。抗結(jié)核病藥是能抑制結(jié)核分支桿菌，并用于治療結(jié)核病和防止結(jié)核病傳播的藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為合成抗結(jié)核藥及抗結(jié)核抗生素。,.,一、合成抗結(jié)核藥物 （Synthetic Antitubercular Agents）,異煙肼(Isoniazid) 對(duì)氨基水楊酸(para-Aminosalicylic Acid) 乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride),.,1944年發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從代謝拮抗學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)了對(duì)結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的對(duì)氨基水楊酸鈉（Sodium Aminosalicylate），其作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成發(fā)生障礙。 1952年偶然發(fā)現(xiàn)了對(duì)結(jié)核桿菌顯強(qiáng)大的抑制和殺滅作用的異煙肼(Isoniazid)，成為抗結(jié)核病的首選藥物之一。 當(dāng)對(duì)氨基水楊酸鈉與異煙肼聯(lián)合使用時(shí)，能減少異煙肼乙?；瑥亩黾赢悷熾略谘獫{中的水平?；诖酥瞥闪藦?fù)合物帕司煙肼（Pasiniazid）。,,.,異煙肼與醛縮合生成腙藥用衍生物，其抗結(jié)核作用與異煙肼相似，但毒性略低，不損害肝功能。,,異煙肼肼基上取代基與活性的關(guān)系：,.,吡嗪酰胺（Pyrazinamide）是煙酰胺的生物電子等排體，通過煙酰胺的抗代謝物來干擾結(jié)核桿菌的DNA合成，從而發(fā)揮抗結(jié)核作用。吡嗪酰胺結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系：1)具有足夠的親水性以確保其血漿中濃度使藥物在感染部位被釋放；2)具有一定的親脂性以確保穿透結(jié)核菌的細(xì)胞；3)具有在作用部位易水解，而在其他部位不易被水解的特點(diǎn)。,,.,乙硫異煙胺（Ethionamide）為異煙酰胺的類似物，屬于二線抗結(jié)核藥物。 乙硫異煙胺被認(rèn)為是前體藥物，在體內(nèi)經(jīng)催化酶-過氧化酶氧化成具有活性的亞砜化合物。,,.,異煙肼(Isoniazid),化學(xué)名稱: 4-吡啶甲酰肼； 4-pyridinecarboxylic acid hydrazide； 又名雷米封(Rimifon)。,臨床用途：主要用于各型肺結(jié)核的進(jìn)展期、溶解播散期、吸收好轉(zhuǎn)期，尚可用于結(jié)核性腦膜炎和其他肺外結(jié)核等。本品常需和其他抗結(jié)核病藥聯(lián)合應(yīng)用，以增強(qiáng)療效和克服耐藥菌。此外對(duì)痢疾、百日咳、麥粒腫等也有一定療效。,,.,,異煙肼為前體藥物，它可被內(nèi)源性的酶katG催化氧化所激活，轉(zhuǎn)化為具有?；芰Φ幕钚晕镔|(zhì)，在結(jié)核分支桿菌中的酶系統(tǒng)發(fā)揮作用。,異煙肼作用機(jī)制：,催化酶-過氧化酶與異煙肼反應(yīng)生成物,.,異煙肼的合成方法：,,異煙肼的合成是以4-甲基吡啶為原料，在金屬釩的催化下，與空氣中的氧作用，氧化成為異煙酸；再和水合肼縮合得異煙肼。,.,鹽酸乙胺丁醇(Ethambutol Hydrochloride),,化學(xué)名：(+)-2,2'-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽；2,2’-(1,2-Ethanediyl-diimino)bis-1-butanol dihydrochloride。臨床用途：主要用于治療對(duì)異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，可單用，但多與異煙肼、鏈霉素合用。,.,鹽酸乙胺丁醇的合成方法：,,.,二、抗結(jié)核抗生素（Antitubercular Antibiotics）,氨基糖苷類—鏈霉素(Streptomycin)、卡那霉素(Kanamycin)；大環(huán)內(nèi)酰胺類—利福平(Rifamycin)、利福噴丁(Rifapentine)等。,.,1. 氨基糖苷類抗生素,鏈霉素是在1944年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)氨基糖苷類抗生素，硫酸鏈霉素是第一個(gè)成功應(yīng)用于臨床的抗結(jié)核病藥，現(xiàn)仍為抗結(jié)核病的常用藥物 。,,.,作用機(jī)制：硫酸鏈霉素通過與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)的合成受到抑制。臨床用途：用于治療各種結(jié)核病，對(duì)急、慢性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效。缺點(diǎn)是結(jié)核桿菌對(duì)其易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)第八對(duì)腦神經(jīng)有顯著的損害，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生眩暈、耳聾等。此外，對(duì)腎臟也有毒性。為了克服耐藥性，鏈霉素常與對(duì)氨基水楊酸鈉或異煙肼合用。,.,2.大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素,代表藥物為利福霉素(Rifamycins)，以利福霉素 B為基礎(chǔ)進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到了臨床效果較好的利福定和利福噴丁。,,.,利福霉素類抗生素的作用機(jī)制,利福霉素類抗生素能與分枝桿菌敏感菌的DNA依賴性RNA聚合酶(DNA-dependent RNA polymerase, DDRP)形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制該酶的活性，從而在細(xì)菌合成RNA時(shí)，抑制初始RNA鏈的形成，但并不抑制RNA鏈的延伸。此類抗生素的作用靶點(diǎn)為RNA多聚酶的β-亞單位。來自其他細(xì)胞的RNA多聚酶不與其結(jié)合，故對(duì)其RNA合成沒有影響。DDRP的抑制引起RNA起始鏈的阻斷，并導(dǎo)致了對(duì)細(xì)菌RNA合成的抑制，從而抑制了細(xì)菌的生長(zhǎng)。,,.,利福平(Rifampicin),,化學(xué)名：3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]-利福霉素； 3-[[(4-methy- 1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin；又名甲哌利福霉素。,臨床用途：本品與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合用于各種結(jié)核病的初治與復(fù)治，包括結(jié)核性腦膜炎的治療。,.,第三節(jié) 合成抗真菌藥 （Antifugals Drugs）,真菌感染是一種常見病，分為淺表真菌感染和深部真菌感染。發(fā)生在皮膚、粘膜、皮下組織被稱之為淺表層感染，侵害人體的粘膜深處、內(nèi)臟、泌尿系統(tǒng)、腦和骨骼等為深部感染?？拐婢帲ˋntifungal agents）是指具有殺死或抑制真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物，用于治療真菌感染。,,.,,甾醇的生物合成途徑和抗真菌藥物的作用靶點(diǎn),.,,合成抗真菌藥物的分類——按作用機(jī)制,藥物分類,作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物 （抗生素）,麥角甾醇生物合成抑制劑——唑類抗真菌藥物,麥角甾醇生物合成抑制劑——烯丙基胺和鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑,不影響膜上麥角甾醇的藥物,,.,,一、作用于真菌膜上麥角甾醇的藥物 (Agents on Ergosterol of Fungi Membrane),多為多烯類抗生素，主要代表藥物有：,,,,.,,兩性霉素B (Amphotericin B),,作用機(jī)制：與真菌細(xì)胞膜上的甾醇結(jié)合，損傷膜的通透性，導(dǎo)致真菌細(xì)胞內(nèi)鉀離子、核苷酸、氨基酸等外漏，破壞正常代謝而起抑菌作用。兩性霉素B通過對(duì)真菌細(xì)胞膜通透性的影響使得一些藥物易于進(jìn)入細(xì)胞而產(chǎn)生協(xié)同作用。臨床用途：用于治療隱球菌病、北美芽生菌病、播散性念珠菌病、球孢子菌病、組織胞漿菌病，由毛霉菌、酒曲菌屬、犁頭霉菌屬、內(nèi)胞霉屬和蛙糞霉屬等所致的毛霉菌病，由申克孢子絲菌引起的孢子絲菌病，由煙曲菌所致的曲菌病等。,.,,二、唑類抗真菌藥物(Azole Antifungal Agents),唑類抗真菌藥始于20世紀(jì)60年代末期，第一個(gè)為克霉唑（Clotrimazole）。此類藥物可以治療淺表性真菌感染和全身性真菌感染，是目前臨床上治療真菌感染的藥物主流藥物。唑類抗真菌藥物主要有咪唑和三氮唑兩類結(jié)構(gòu)。,.,,,,1. 咪唑類,.,,,2. 三氮唑類,.,,作用機(jī)制：唑類抗真菌藥物通過抑制真菌細(xì)胞色素P-450，來抑制羊毛甾醇14位脫α-甲基成為麥角甾醇，導(dǎo)致14-甲基化甾醇的積累，并進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞的通透性發(fā)生變化，膜滲透細(xì)胞的結(jié)構(gòu)被破壞，繼而造成真菌細(xì)胞的死亡。,構(gòu)效關(guān)系：,,.,,克霉唑 (Clotrimazole),,化學(xué)名：1-[(2-氯苯基) (二苯基)甲基]-1H-咪唑； 1-[(2-chlorophenyl) (diphenyl)methyl]-1H-imidazole,臨床用途：主要用于治療皮膚念珠菌感染，如體癬、甲癬、腳癬、花斑癬等；黏膜念珠菌感染，如唇部、口咽、肛門、外陰、指間感染等。,.,,,克霉唑的合成方法,.,,氟康唑 (Fluconazole),,化學(xué)名：2-(2,4-二氟苯基)-1,3-二(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇；2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis(1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol。,臨床用途：對(duì)新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等有抗菌作用。氟康唑?qū)φ婢募?xì)胞色素P-450有高度的選擇性。,.,,,氟康唑的合成方法,從間二氟苯出發(fā)，經(jīng)Fridel-Crafts反應(yīng)后與三唑偶聯(lián)，接著與硫葉立德反應(yīng)得到環(huán)氧化物，最后再與三唑偶聯(lián)生成氟康唑。,.,,三、角鯊烯環(huán)氧化酶抑制劑(Squalene Epoxidase Inhibitors),發(fā)展歷史：1981年發(fā)現(xiàn)了萘替芬（Naftifine），對(duì)其進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化得到了抗真菌活性更高、毒性更低的特比萘芬（Terbinafine）和布替萘芬（Butenafine）。,,作用機(jī)制：高度選擇性地抑制真菌的角鯊烯氧化酶，使真菌的角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，破壞真菌細(xì)胞膜的生成，進(jìn)而產(chǎn)生殺死或抑制真菌的作用。,.,,特比萘芬 (Terbinafine),,化學(xué)名稱: [(2E)-6,6-二甲基庚-2-烯-4-炔-1-基](甲基)(萘-1-基甲基)胺；[(2E)-6,6-dimethylhept-2-en-4-yn-1-yl](methyl)(naphthalen-1-ylmethyl)amine，又名坦平那芬。 本品1991年在歐洲上市，1996年在美國上市。,臨床用途：用于各種皮膚真菌感染和指甲真菌感染。,.,,,特比萘芬的合成方法,.,