醫(yī)學院內(nèi)分泌博士課程-生長激素缺乏性矮小癥

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生長激素缺乏性矮小癥 中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科潘慧副教授panhui7144 ph3610 有關生長的基本知識生長的評估矮小癥的定義以及病因生長激素缺乏性矮小癥的診斷與治療爭議與進展 講座綱要 一 有關生長的基本知識 生長發(fā)育均受基因調(diào)控生長 器官與個體的長大有形態(tài)的變化可以測量發(fā)育 組織 器官功能的成熟與完善 生活環(huán)境居住條件 陽光 空氣 水 生活習慣 文化教養(yǎng) 運動 醫(yī)療保健服務等 營養(yǎng)適當?shù)牧颗c比例使生長潛力充分發(fā)揮 疾病急性疾病使體重下降 慢性疾病影響身高和體重 母親情況營養(yǎng) 情緒 疾病 高血壓 妊娠毒血癥 糖尿病 感染 畸形 子宮 胎盤異常 藥物攝入 X線 酒 煙 尼古丁等 遺傳 種族 家族 性成熟的遲早 對營養(yǎng)的需求 對疾病的抵抗等 人體高度70 80 取決于遺傳潛力 激素生長激素 甲狀腺激素 腎上腺皮質(zhì)激素 性激素 雌性激素 雄性激 等 生長激素分泌軸 GH軸 激素對生長的作用 兒童不同生長發(fā)育期激素對生長發(fā)育的作用 Knemometer測下肢長度 嬰兒身長測量 兒童身高測量 身高的增加 單位時間 cm year 身高百分位數(shù)的改變 與同年齡 性別兒童的比較 身高的標準差記分 SDS SDS 患兒身高 正常兒童身高 正常兒童身高的標準差 生長速度的改變 與同年齡 性別兒童的比較 生長速度的標準差記分 SDS SDS 患兒生長速度 正常兒童生長速度 正常兒童生長速度的標準差 二 生長的評估指標 正常生長曲線 男 女 生長曲線 不同年齡的生長軌跡 2個快速生長期嬰兒期 青春發(fā)育期 GH分泌型式緊密隨著睡眠期 6歲男孩24小時GH譜 a巨人癥生長速度7cm 年 b正常高個生長速度7cm 年 cGHD生長速度3cm 年 dGH神經(jīng)分泌異常生長速度4cm 年 不同年齡正常人血清hGH基礎值 正常兒童不同青春期SM C水平 190例兒童血IGFBP 3水平 190例正常兒童血IGF 1BP3水平與青春發(fā)育期之關系 身高正常的判斷方法 標準 與同齡 同性別 同種族正常兒群體身高比較計算標準差法 SDS 2SD SD均數(shù) SD SD高大中上中等中下矮小百分位法 97 75 50 25 3高大中上中等中下矮小 三 矮小癥的定義以及病因 中國矮小癥患病率 矮小癥的病因構(gòu)成 生長激素缺乏性矮小癥診斷與治療 ResultsofSurveyofPrevalenceofIGHDinCitySchoolChildreninBeijing SurveyofIGHDinSchoolChildrenofBeijingMeasurementofHeight 生長激素缺乏癥 GHD 生長障礙的診斷步驟 問病史胎齡 娩出方式 身長 體重 有無窒息 畸形胎次 產(chǎn)次 妊娠及生產(chǎn)史 孕期健康 飲酒 吸煙史 感染家族中父母及其他成員的身高情況 父母的青春發(fā)育史患兒有無不良精神心理因素喂養(yǎng)和食欲情況以往測量的身高記錄 繪制生長曲線 一般檢查生長曲線 家系圖性征 性腺和超聲波檢查BA內(nèi)分泌激素 激發(fā)試驗 IGF 1 IGF BP3 甲功等 MRI 垂體不發(fā)育 發(fā)育不良 空蝶鞍 視中隔發(fā)育不全等 染色體疑為青春發(fā)育延遲性矮小及性腺功能障礙者進行LHRH激發(fā)試驗或HCG激發(fā)試驗 運動試驗睡眠試驗GHRH興奮試驗胰島素低血糖刺激試驗 胰島素試驗 左旋多巴刺激試驗 簡稱左旋多巴試驗 精氨酸試驗其他試驗 GH藥物激發(fā)試驗 GH峰值判斷 5 g L全部缺乏5 10 g L部分缺乏 10 g L正常 10 g LIGF 1 GHD 各種GH試驗的比較 GH測試評價 篩查試驗 運動試驗容易做 可靠性低L dopa特異性低可樂定敏感性低確診試驗 精氨酸ITTglucagon GHD診斷思路 正常IGF 1 IGFBP 3低不是GHDGH激發(fā)試驗可能GH1或GHDGH正常GH 10 g L正常矮小GH高GHD或GHND ISSGH1 Laron侏儒 548例中國GHD患者 一般情況男性 女性437 111診斷時年齡 歲 12 1 4 6診斷時身高SDS 4 6 1 7 Organic27 5 Idiopathic521 95 EtiologicalClassification Etiologyof27OrganicGHD 521例IGHD患者男女比例及年齡 身高SDS 雙胎之一是GHD IGHD垂體柄斷裂MRI冠狀位圖 ClinicalFeaturesofPatientswith withoutMRI IdentifiedPituitaryStalkTransection P 0 05 compareGHDwithnormalandtransectedpituitarystalk 垂體柄斷裂與身高SDS和L 多巴試驗GH峰值之關系 1956年首次從人垂體中提取phGH1958年用于臨床治療GHD病人1984年發(fā)現(xiàn) phGH治療后發(fā)生慢病毒腦炎 被禁止使用 1979年采用基因重組技術 rhGH問世 80年代開始用于臨床目前國內(nèi)已生產(chǎn)至少5種rhGH FDA已經(jīng)批準的rhGH十大適應癥 適應癥批準時間 GHD患兒的長期治療1995 3 25AIDS相關的代謝病和消瘦1996 8 23PWS患兒的長期治療2000 6 20IUGR出生后持續(xù)矮小2001 7 25成人GHD的替代治療2001 7 25Turner綜合征伴生長障礙的治療2003 7 25特發(fā)性矮小2003 7 25短腸綜合征2003 12 1兒童腎移植前腎衰相關的生長障礙2005 6 28SHOX基因但不伴GHD的患兒2006 11 1 生長激素缺乏癥 目的 追趕生長恢復并保持正常生長速度獲得 青春期猛長 時機達到理想成人最終身高劑量 0 5 0 7IU kg W每日睡前皮下注射1次 療程 開始治療年齡越小 療效越好一般持續(xù)到骨骺愈合 GHD治療 Lawsonwilkins兒科內(nèi)分泌學會藥物和治療委員會JPediatr2003 143 415 21 FDA批準劑量0 18 0 3mg kg wk 有效 第一年GV 比原GV加倍 如BA已 12歲 比原GV 3cm 年 SDS0 25 IGF 1 正常 基本療效評估概念 PAH 預測成年身高FAH 最終成年身高接近成人身高 NAH NearAdultHeight 的定義 女性NAH 在年齡18歲以上或者年齡在14歲以上加上Tanner分期4期以上時的身高男性NAH 在年齡20歲以上或者年齡在16歲以上加上Tanner分期4或5期以上時的身高 成年終身高的組成 出生時 50cm 1歲時 75cm2歲后 生長速度約5cm y青春期前 占身高80 青春期 占身高20 男性終身高比女性高約12cm 其中50 由于男孩青春發(fā)育晚一些 另外的50 由于青春期的生長幅度要大些 基本療效評估概念 最終成人身高 FAH FinalAdultHeight 指的是生長速度小于1cm 年 男孩而言骨齡大于17歲 女孩骨齡大于15歲時的身高 日本1959GHD中生長速度與hGH劑量關系 Genotropin注射次數(shù)對未治GHD兒童生長速度的影響 生長激素治療的推薦劑量 病種劑量 mg kg 周 u kg 日 GHD0 230 1ISS0 330 14特納0 330 14IUGR0 480 2CRF 腎衰 0 330 14 陶 部分性GHD女10 5歲開始rhGH治療父H164cm母H156cmTH153 5cm GH0 1u kg 組別例數(shù)治療前治療后身高GV身高GV cm cm 年 cm cm 年 協(xié)和63119 72 9 0 9126 014 0 3 2上海55116 02 9 0 8123 1413 2 3 5北京兒童20104 72 7 0 8111 313 3 1 5 國產(chǎn)rhGH治療GHD療效 6個月 p 0 05 與治療前比較 p 0 05 與治療前比較 rhGH 珍怡 治療GHD的促生長效果 p 0 05 與治療前比較 Genotropin治療3年生長速度與治療年限關系 長期rhGH治療GHD效果GV SDS cm yr 第1年10 120 77 0 58第2 3年7 90 5第4年5 6 達正常青春前期GV 無追趕性生長 FAH達一般人群 0 7 1 5SD rhGH治療GHD的臨床療效 影響GHD療效的因素 影響FAH的相關因素 人群 0 7 1 5SDS 正相關負相關與治療開始的Ht開始治療的年齡第1年GV開始治療時的BA療程青春期發(fā)動年齡靶身高出身時身高 hGH療效欠佳的原因 治療的順應性不好制劑或注射技術不好亞臨床甲減的影響同時有全身慢性疾病治療期間同時應用藥理劑量糖皮質(zhì)激素脊柱曾經(jīng)進行放射性治療骨骺已經(jīng)閉和其他等等 GH治療的安全性 GHDTSISSGH治療人數(shù)333304276病人年123212191212不良事件n n n 中耳炎95 29 133 44 22 8 甲低78 23 50 16 2 0 7 糖代謝異常1 0 3 1 0 3 2 0 7 高血壓1 0 3 15 5 1 0 4 脊柱側(cè)凸5 2 1 0 3 8 3 骨骺脫位1 0 3 0 0 1 0 4 rhGH治療生長激素缺乏癥甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率 rhGH治療后GHD甲低發(fā)生機理 rhGH治療后 隱匿的下丘腦甲低明顯化 外周T4向T3的轉(zhuǎn)化增加 治療前TSH對TRH反映已存在異常 MonthTSHresponsetoTRH AUC M SD FT4NormalFT4Subnormal0634 3271730 1047 6889 5581484 914 12644 4171556 1077 FT4 0 8ng dl8 45 0 TT4 47ng ml4 22 5 FT3 1 4pg ml0 0 TT3 0 94ng ml0 0 GH治療的安全性 GH治療5年間GS INS HbA1c的變化情況 rhGH抗體 國外資料示rhGH抗體產(chǎn)生在5 30 不影響患者身高的增長國內(nèi)資料示治療3 6個月時約有1 3左右患者產(chǎn)生rhGH抗體 但未影響療效 特發(fā)性顱內(nèi)高壓 椐美國國家生長協(xié)會資料 有20例 1994 6前 可能是由于rhGH迅速糾正了GHD而造成的腦脊液轉(zhuǎn)移所致出現(xiàn)頭痛應予注意 癥狀輕者可繼續(xù)應用 同時給予乙酰唑胺緩解 并監(jiān)測視野和眼底變化危險因素 GHD合并肥胖 Turner綜合征 腎病及應用藥理劑量類固醇激素者 GH其它適應癥應用中的不良副反應 Prader willi綜合征 5 675PWS死亡 呼吸問題或不明原因猝死 均為重度肥胖 重度肥胖 原有呼吸道通氣障礙慎重重癥疾病分解代謝亢進 成人 增加死亡率 GHD伴分解代謝亢進時GH治療建議暫停 其他副作用 注射局部出現(xiàn)紅斑或紅鐘 一般2 3天消退 長則2周個別出現(xiàn)短期肝功能損害 停藥后恢復 水 鈉潴留表現(xiàn)股骨頭骨骺滑脫的發(fā)生率遠高于正常人群色素痣增多2倍 但未發(fā)現(xiàn)惡變現(xiàn)象男性乳房發(fā)育 多為自限性鼻炎 關節(jié)痛 脊柱側(cè)彎等 爭議與進展 GHD診斷的再評價 GH激發(fā)試驗不是金標準 GH激發(fā)峰值 g L GHD診斷的再評價 84例正常兒童 青春期志愿者 JClinEndocrMetab1997 82 2987 GH激發(fā)峰值 運動 Arg Ins GHD診斷的再評價 JClinEndocrinolMetab1997 82 2032 幼年診斷GHD459例 文獻匯總 兒童后期 青春期再作激發(fā) 轉(zhuǎn)為正常者 GHD診斷的再評價 相關文獻1991 1997匯總幼年診斷GHD 兒童后期青春期成年期再激發(fā) 相當部分轉(zhuǎn)為正常 HorRes1998 49 Suppl2 41 GHD診斷的再評價 ISS臨床試驗 美 GH 正常 峰值 7ng ml 中山一院結(jié)合IGF 1 GV 臨床特征 ROC特異度 靈敏度最高點 7ng ml 中華內(nèi)分泌代謝雜志2004 20 227HormRes1998 49 Suppl2 41 激發(fā)值切點10ng ml武斷 不合理GH測定技術因素 診斷試劑盒 多克隆 單克隆實驗室設備 方法 同一標本所得差異大全世界相同切點 武斷 不合理 GHD接受rhGH治療白血病 實體腫瘤風險 1959 1985英PhGH GHD 4例結(jié)腸癌 霍杰金病 1995世界范圍39例白血病GH 惡性腫瘤 發(fā)生率同一般人群 腫瘤發(fā)生者半數(shù)有腫瘤風險因素 放療 化療免疫抑制劑 GH治療ISS惡性病風險 美71例GH0 22mg kg wk1例GH6 4年腹部結(jié)締組織小圓形細胞癌 停GH4年死亡歐239例 GH0 24mg kg wk 低 0 37mg kg wk 高 低劑量GH4 5月1例霍杰金病 B期 GH IGF 1與腫瘤風險 避免防范措施 不用有腫瘤高危因素放療 化療 免疫抑制史Fancony貧血 Bloom綜合征 神經(jīng)纖維瘤 Down s綜合征乙肝大三陽肝癌潛在危險 使用中監(jiān)測血IGF 1在同齡上限之下高者停用顱咽管瘤 安全 不引起復發(fā) 增加GH劑量存在的問題代價大 治療5年 5 9cm 1cm 27368歐元5500 GHD 150524000歐元 副作用 血糖 DM 成人期腫瘤 IGF 1 IGFBP3 其它 顱內(nèi)高壓 青春前關節(jié)痛 水腫 少見 rhGH應用生長遲緩20年啟示 有效正常診斷 部分性GHD ISS鑒別正確劑量取決診斷SGA可免去GH激發(fā) 一律用大劑量把握個體差異 專業(yè)嚴格隨訪 HtWt評估有效性 IGF 1監(jiān)測有效 腫瘤風險 無效 效差影響因素排查 營養(yǎng) 技術問題皮質(zhì)醇替代合理性調(diào)整劑量診斷重新評估 rhGH應用生長遲緩20年啟示 rhGH應用生長遲緩20年啟示 認真聽取每一可能的不良反應rhGH治療 復雜的臨床過程價格昂貴 長療效 必需由經(jīng)專門訓練的?？漆t(yī)生處方及時發(fā)現(xiàn)處理副反應 知識決定高度 能力決定高度 我們很難成為他們