自身免疫性 疾病.ppt

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趙旺勝江蘇省人民醫(yī)院2010 7 8 自身免疫性疾病及自身抗體檢測(cè)的應(yīng)用 臨床上有些疾病可明確診斷 如肺炎 肝炎 結(jié)核病 艾滋病 高血壓 還有許多疾病難以診斷或治療效果差 常常讓臨床醫(yī)生感到棘手和困惑 這就是自身免疫性疾病 自身免疫性疾病 自身免疫耐受 autoimmune tolerance 正常情況下 機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別 自我 對(duì)自身組織成分不發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng) 自身免疫 autoimmunity 指機(jī)體免疫系統(tǒng)針對(duì)自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng) 出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象 自身抗體 autoantibody 針對(duì)自身組織器官 細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)成分的抗體 一 自身免疫性疾病分類 按器官特異性分類 系統(tǒng)性自身免疫病 systemicautoimmunedisease 指侵犯多種組織器官或系統(tǒng)的一組疾病 可以檢出對(duì)多種器官或組織成分的自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞 難以治愈器官特異性自身免疫病 organ specificautoimmunedisease 指病變局限于某一特定器官或組織 可以檢出對(duì)該組織器官成分特異的自身抗體或致敏T淋巴細(xì)胞 療效較好 胡某 女 27歲 2001年5月18日 剛新婚兩周 突發(fā)燒390C 乏力 口腔潰瘍 雷諾現(xiàn)象 情緒反復(fù)無常 WBC3 2 109 L 兩個(gè)月未能明確診斷 后查抗核抗體 ANA 陽性 抗Sm陽性 為SLE 至今未生育 也不工作 病例1 病例2 張某 男 42歲 私企老總 2009年2月感覺下蹲 上樓困難 手無力 低燒 單項(xiàng)CK2999U L 先懷疑心肌問題 一個(gè)月后查抗Jo 1抗體陽性 肌活檢示肌纖維變性 診斷 早期多發(fā)性肌炎 后碾轉(zhuǎn)北京 上海 廣州半年治療 未有好轉(zhuǎn) 黃某 女 39歲 16歲起經(jīng)常腹瀉 有膿血 人消瘦 多次大便細(xì)菌培養(yǎng) 均無致病菌生長(zhǎng) 用抗生素治療 癥狀緩解 停藥就發(fā) 數(shù)年不能診斷 后經(jīng)結(jié)腸鏡確認(rèn)為潰瘍性結(jié)腸炎 至今未治愈 病例3 1 病因不明 常呈自發(fā)性 2 女性居多 3 遺傳傾向 4 血清中存在多種自身抗體或自身反應(yīng)性致敏淋巴細(xì)胞 二 自身免疫性疾病的共同特征 5 重疊現(xiàn)象 即一個(gè)病人可同時(shí)患一種以上自身免疫病 6 病程較長(zhǎng) 多遷延為慢性 7 病損局部可發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞 漿細(xì)胞 中性粒細(xì)胞等細(xì)胞浸潤(rùn) 8 免疫抑制劑治療有一定療效 二 自身免疫性疾病的共同特征 三 自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制 1 遺傳因素2 環(huán)境因素雌激素 感染 藥物3 組織損傷抗體 II型和III型超敏反應(yīng) 和致敏淋巴細(xì)胞4 自身抗原 遺傳因素 自身免疫性疾病常有家族遺傳傾向 大多數(shù)HLA系統(tǒng)與自身免疫性疾病的相關(guān)性表現(xiàn)在HLA B或HLA DR抗原上 DR3 重癥肌無力 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 胰島素依賴性糖尿病DR4 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 尋常性天庖瘡DR5 橋本氏甲狀腺炎B27 強(qiáng)直性脊柱炎 1 隱蔽抗原的釋放2 抗原引發(fā)的交叉反應(yīng) 自身抗原 自身抗原 1 隱蔽抗原的釋放隱蔽抗原是指體內(nèi)某些組織成分 精子 眼內(nèi)容物 腦等 一旦手術(shù) 外傷 感染等原因破壞隔絕屏障 免疫系統(tǒng)將其誤識(shí)為 異物 引發(fā)自身免疫應(yīng)答 導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生 2 共同抗原引發(fā)的交叉反應(yīng)某些細(xì)菌 病毒與正常人體組織細(xì)胞上有相類似的抗原決定簇 如大腸桿菌O 14與人腸粘膜有嗜異性抗原 針對(duì)這些細(xì)菌 病毒抗原決定簇產(chǎn)生的自身抗體和致敏淋巴細(xì)胞可與自身組織細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng) 引起自身免疫性疾病 自身抗原 1948年Haragraves等發(fā)現(xiàn)LE細(xì)胞現(xiàn)象 1957年Holborow等應(yīng)用IIF檢測(cè)ANA 1961年Beck等發(fā)現(xiàn)ANA不同熒光染色模型 60 70年代IIF ID CIE應(yīng)用于新的自身抗體 1979年Towbin等用免疫印跡技術(shù)檢測(cè)自身抗體 80年代IB RIP用蛋白多肽水平認(rèn)識(shí)自身抗原 1987年DNA基因重組技術(shù)應(yīng)用于自身抗體研究 近十年應(yīng)用分子生物學(xué)技術(shù) 四 自身抗體研究發(fā)展簡(jiǎn)史 間接免疫熒光法 IIF 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn) ELISA 免疫印跡法 Western blot 酶免疫斑點(diǎn)法 五 目前檢測(cè)自身抗體常用的方法 六 常見自身免疫性疾病的標(biāo)志抗體 1 自身免疫性疾病的重要標(biāo)志2 高滴度存在于自身免疫性疾病患者3 與疾病的活動(dòng)性相關(guān)4 參與免疫病理性損傷 七 自身抗體的特性 八 由 型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 SLE SLE中國(guó)患病率 70 10萬人 男女之比1 5 10累及多器官 多系統(tǒng)的小血管及結(jié)締組織疾病 臨床表現(xiàn) 發(fā)熱 皮疹 關(guān)節(jié)痛 腎損害 心血管病變 漿膜炎 貧血 精神癥狀等 治療 糖皮質(zhì)激素 免疫抑制劑 1 抗核抗體 ANA 2 抗ds DNA抗體3 抗ENA抗體4 抗核小體 AnuA 5 抗C1q抗體 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測(cè) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測(cè) 抗核抗體有五種熒光圖形1 均質(zhì)型 抗DNA抗體 SLE 2 核膜型 抗組蛋白抗體 SLE 3 顆粒型 抗非組蛋白抗體4 核仁型 抗核仁抗體 PSS 5 著絲點(diǎn)型 PSS 均質(zhì)型 抗dsDNA抗體抗組蛋白抗體 histone 抗ssDNA抗體抗核小體抗體 nucleosome 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測(cè) 抗核抗體一組將自身真核細(xì)胞 如HEp 2細(xì)胞 肝細(xì)胞 各種細(xì)胞核成分作為靶抗原總稱 95 SLE患者ANA陽性且效價(jià)高1 100以上即有診斷價(jià)值A(chǔ)NA陰性對(duì)排除SLE陰性預(yù)測(cè)值較高 抗dsDNA抗體是SLE患者的特征性標(biāo)志抗體 特異性可達(dá)95 100 敏感性僅為30 50 其抗體滴度與疾病的活動(dòng)程度有相性 抗dsDNA抗體陰性不能排除SLE診斷 抗雙鏈DNA抗體 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測(cè) 抗核小體抗體 AnuA 當(dāng)SLE患者的吞噬細(xì)胞對(duì)凋亡細(xì)胞的清除能力受損或降低 導(dǎo)致核小體在患者體內(nèi)大量存積 激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗核小體抗體 AnuA具有同抗ds DNA抗體相同的診斷特異性系統(tǒng)性硬化病SSc有20 50 低濃度陽性率 其他自身免疫性疾病中該抗體均為陰性 AnuA的表達(dá)與SLE病情活動(dòng)分?jǐn)?shù)相關(guān) 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測(cè) 抗ENA抗體譜 可提取核抗原抗體的總稱 臨床常用抗ENA抗體譜 抗Sm抗U1 RNP抗SSA抗SSB抗Jo 1抗Scl 70抗rib P蛋白 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的自身抗體檢測(cè) 抗可提取性核抗原 ENA 抗體 抗Sm抗體 SLE20 40 標(biāo)記性抗體 抗nRNP抗體 MCTD95 100 高滴度 標(biāo)記性抗體 抗SSA抗體 PSS60 75 其它CTD 抗SSB抗體 PSS10 40 其它CTD 抗Scl 70抗體 SSc25 75 標(biāo)記性抗體 抗Jo 1抗體 PM DM25 標(biāo)記性抗體 抗rRNP抗體 SLE10 30 標(biāo)記性抗體 SLE患者中的C1q及抗C1q 患者抗C1q水平與C1q水平呈負(fù)相關(guān) 隨著病情加重 C1q水平下降 抗C1q水平上升抗C1q與SLE患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)抗C1q在SLE繼發(fā)的低補(bǔ)體血癥患者陽性率極高 95 99 可排除SLE SLE治療緩解病情特重 大量IC沉積消耗抗體 低滴度常見于RA等其它自身免疫性疾病高滴度可作為診斷SLE的依據(jù)ENA抗體譜檢測(cè) 不能排除抗dsDNA Sm rib抗體 可幫助診斷 ANA初篩 分型 滴度 SLE檢測(cè)方法的選擇及結(jié)果的確認(rèn) 八 由 型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 2 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 RA RA中國(guó)發(fā)病率0 33 歐美0 5 1 RA有一定的遺傳因素以手腳小關(guān)節(jié)向心性對(duì)稱發(fā)病 老年病人可能存在遠(yuǎn)端大關(guān)節(jié)受累 病程長(zhǎng)者?？沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)畸形 產(chǎn)生多種抗變性IgG的自身抗體 即類風(fēng)濕因子 治療 一線藥物 非甾體抗炎 二線藥物 甲氨迪呤 硫唑嘌呤 環(huán)孢素A 不能和糖皮質(zhì)激素合用 二 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的自身抗體檢測(cè) 1 類風(fēng)濕因子 RF 2 抗角蛋白抗體 AKA 3 抗核周因子 APF 4 抗Sa抗體5 抗環(huán)狀瓜氨酸多肽抗體 CCP 6 6 GPT7 突變型瓜氨酸化波形蛋白 MCV AKA主要見于RA 陽性率36 59 特異性95 99 可先于臨床表現(xiàn)出現(xiàn) 高滴度可預(yù)示較嚴(yán)重的RA類型 抗角蛋白抗體 AKA 是RA特異性自身抗體 敏感性65 85 特異性94 98 高濃度抗CCP抗體是RA發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕的危險(xiǎn)因子之一 定量檢測(cè)有助于判斷預(yù)后 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體 抗CCP抗體 抗MCV抗體在RA診斷中的應(yīng)用 波形蛋白是存在于體內(nèi)的一種天然蛋白 具有40多個(gè)可瓜氨酸化位點(diǎn) 抗原決定簇比CCP充分 病變過程中 凋亡巨噬細(xì)胞內(nèi)波形蛋白被瓜氨酸化 形成MCV 并促使抗MCV的形成 抗MCV對(duì)RA 特別是早期RA具有很好的特異性和敏感性 抗MCV可與其他RA自身抗體聯(lián)合檢測(cè) 以獲取最佳診斷效果 八 由 型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 3 干燥綜合征 SS SS中國(guó)的患病率為0 3 女 男 9 1SS發(fā)病高峰 20 30歲 50歲絕經(jīng)后分泌腺體功能異常導(dǎo)致皮膚和黏膜的干燥 淚腺與唾液腺最常被侵犯 出現(xiàn)眼干與口干 女性病人出現(xiàn)陰道黏膜干燥萎縮 有瘙癢感 治療 人工淚液 硼酸軟膏 干燥綜合征的自身抗體檢測(cè) 1 抗核抗體 ANA 均質(zhì)型低效價(jià)或斑點(diǎn)型2 類風(fēng)濕因子 RF 3 抗SSA和抗SSB4 抗 包襯蛋白抗體 抗 包襯蛋白抗體與干燥綜合癥 在干燥綜合癥 SS 患者體內(nèi) 包襯蛋白參與外周T細(xì)胞的活化抗 包襯蛋白抗體的出現(xiàn)早于SS A或SS B抗 包襯蛋白抗體是干燥綜合癥診斷的特異性標(biāo)記物 尤其是在發(fā)病早期 二 由 型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 4 多發(fā)性肌炎 PM 和皮肌炎 DM 以肌肉損害為主要表現(xiàn) 同時(shí)伴有皮膚損害 治療 首選糖皮質(zhì)激素 推薦FK506 雷泊霉素抗體檢測(cè) 抗Jo 1抗體 二 由 型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病 5 硬皮病 Scl 典型表現(xiàn)為皮膚變緊 變硬 有雷諾現(xiàn)象 侵犯少量皮膚時(shí)為局限性硬皮病 侵犯全身皮膚時(shí)為進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化癥 PSS 治療 皮質(zhì)激素 青霉胺 氮芥 硫唑嘌呤 各種拮抗劑抗體檢查 ANA 抗Scl 70抗體 抗著絲點(diǎn)抗體 6 系統(tǒng)性血管炎 累及中血管的有結(jié)節(jié)性動(dòng)脈炎 川崎病累及小血管的有肉牙腫治療 糖皮質(zhì)激素 環(huán)磷酰胺抗體檢測(cè) 抗蛋白酶3 RP3 抗髓過氧化物酶 MPO 殺菌 通透性增高蛋白 BPI 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 ANCA cANCApANCA 熒光染色型 靶抗原 胞漿型 cANCA 蛋白酶3 PR3 陽性 韋格納肉牙腫 核周型 pANCA 髓過氧化物酶 MPO陽性 原發(fā)性血管炎 非典型型 aANCA 兼有兩種特性 ANCA熒光染色型與靶抗原 胞漿型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 cANCA 主要見于Wegener s肉芽腫及微小多動(dòng)脈炎 與自身免疫密切相關(guān)的特殊類型的肝病 其診斷和治療完全不同于一般慢性病毒性肝炎 治療 糖皮質(zhì)激素 或聯(lián)合硫唑嘌呤 潑尼松自身免疫性肝炎 AIH 原發(fā)性膽汁性肝硬化 PBC 原發(fā)性硬化性膽管炎 PSC 重疊綜合征 7 自身免疫性肝病 檢測(cè)抗體 抗核抗體 ANA 抗平滑肌抗體 SMA 抗肝腎微粒體抗體 LKM1 抗可溶性肝抗原抗體 SLA 抗中性粒細(xì)胞漿抗體 pANCA 抗肝特異性胞漿抗體 LC1 自身免疫性肝病的自身抗體檢測(cè) 自身免疫性肝病及其自身抗體譜 疾病類型相關(guān)自身抗體自身免疫性肝炎 AIH 型AIHANA SMA 型AIHLKM 1LC 1 型AIHSLA原發(fā)性膽汁性肝硬化 PBC AMA M2 M4 M8 M9 anti gp210 sp100ACA原發(fā)性硬化性膽管炎 PSC pANCA 自身免疫性肝病及其自身抗體譜 抗甲狀腺球蛋白抗體 TGAb 抗甲狀腺過氧化物酶抗體 TPOAb 抗促甲狀腺素受體抗體 TSH RAb 8 橋本甲狀腺炎的自身抗體檢測(cè) 重癥肌無力 MG 自身抗體譜 抗骨胳肌抗體 ASA 抗乙酰膽堿受體 AchR 抗體多發(fā)性硬化 MS 自身抗體譜 抗髓鞘堿性蛋白 MBP 抗體 抗腦苷脂抗體 抗神經(jīng)結(jié)苷脂抗體 9 神經(jīng)系統(tǒng)的自身抗體的檢測(cè) 謝謝