軟膏劑的車間工藝設(shè)計.ppt

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軟膏劑的車間工藝設(shè)計,課程名稱：中藥制藥設(shè)備年級專業(yè)：2011級中藥資源與開發(fā)本班授課教師：周生學(xué)演講：程焱材料收集：陳瑞、韓旭ppt制作：蔣曉龍、田忠政,第一章概述第二章GMP對藥廠的要求第三章工藝流程第四章設(shè)備選型第五章車間平面圖設(shè)計第六章車間凈化系統(tǒng)的設(shè)計,一.概述軟膏劑（Ointments）指藥物與適宜基質(zhì)均勻混合制成的具有一定稠度的半固體外用制劑。常用基質(zhì)分為油脂性、水溶性和乳劑型基質(zhì)，其中用乳劑基質(zhì)制成的易于涂布的軟膏劑稱乳膏劑。因藥物在基質(zhì)中分散狀態(tài)不同，用溶液型和混懸型之分。溶液型為藥物溶解或共熔于基質(zhì)或基質(zhì)組分中制成的，混懸型為藥物細(xì)粉均勻分散與基質(zhì)中制成的。乳膏劑系指藥物溶解或分散于乳狀液型基質(zhì)中形成的均勻的半固體外用制劑。根據(jù)定義，軟膏劑中的藥物可以溶解于基質(zhì)中，也可以分散于基質(zhì)中。但是，若選擇合適的基質(zhì)，使藥物溶解于其中一相中，從而使藥物以分子形式存在，當(dāng)兩相混合時，藥物在基質(zhì)中就分布均勻。這樣不僅保證了藥物劑量與藥效，而且避免由于藥物顆粒的存在使軟膏局部濃度過高，引起對皮膚的刺激性。因此，乳膏劑中藥物的加入方法對保證藥物的療效、降低毒副作用顯得尤為重要。但是在我們的審評工作中，經(jīng)常會遇到有的研發(fā)者將藥物粉末或顆粒直接加于基質(zhì)中，或?qū)岵环€(wěn)的藥物加于溫度較高的基質(zhì)中等各種不合適情況。,軟膏劑的特點(1)細(xì)膩均勻，無粗糙感。(2)粘稠度適宜，易于涂布。(3)硬質(zhì)穩(wěn)定。(4)吸水性比較好，所含藥物的釋放、穿透能力比較強。(5)無不良刺激性、過敏性，不良反應(yīng)小。(6)生產(chǎn)工藝簡單，使用、攜帶、貯存比較方便,二.GMP對藥廠的要求1對制劑的無菌要求特別高;2藥物中的溶劑是在低溫（-50度到30度）低壓(6到10pa)從固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華為氣態(tài)而除去的。特別適用于性質(zhì)不穩(wěn)定，不耐熱等藥物的生產(chǎn)制備。,三.工藝流程凍干工藝的選擇理想的凍干針劑外觀應(yīng)是飽滿、潔白、細(xì)膩、疏松多孔的固體。主要考察因素為：輔料的選擇、對過冷度的影響、對崩解溫度的影響、凍結(jié)速度、升華干燥階段的品溫、二次干燥階段的品溫、真空度。輔料的選擇藥液中，除了藥物本身以外，往往加入一定量的賦形劑、穩(wěn)定劑等輔料，如甘露醇、白蛋白、右旋糖配、磷酸鹽等，以改善產(chǎn)品的外觀和穩(wěn)定性。,原料的準(zhǔn)備工作1.膠塞的洗滌硅化滅菌與干燥（1）粗洗（2）漂洗（3）中間控制（4）硅化（5）漂洗（6）中間控制（7）滅菌（8）真空干燥（9）出料（10）打印2.西林瓶的清洗和滅菌3.鋁蓋的準(zhǔn)備4.器具的滅菌消毒處理5.分裝機零部件的處理6.其他物品的處理7.無菌分裝8.軋蓋、燈檢9.包裝,3.1工藝流程圖原料基質(zhì)↓↓稱量、配制←預(yù)處理↓內(nèi)包材→灌封↓緩沖↓外包材→外包裝↓檢驗→入庫軟膏劑制備工藝流程圖虛線框內(nèi)代表30萬級或以上潔凈生產(chǎn)區(qū)域,3.2注意事項,軟膏劑基質(zhì)應(yīng)均勻、細(xì)膩，涂于皮膚或粘膜上應(yīng)無刺激性，應(yīng)具有適當(dāng)?shù)恼吵矶?，?yīng)易涂布于皮膚或粘膜上，不融化，粘稠度隨季節(jié)變化應(yīng)很小。除另有規(guī)定外，軟膏劑應(yīng)遮光密閉貯存，乳膏劑應(yīng)密封，置25℃以下貯存，不得冷凍。,3.3配制,3.3.1生產(chǎn)前準(zhǔn)備①檢查操作間、工具、容器、設(shè)備等是否有清場合格標(biāo)志，并核對是否在有效期內(nèi)。否則按清場標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行清場并經(jīng)QA人員檢查合格后，填寫清場合格證，方可進(jìn)入下一步操作；②根據(jù)要求選擇適宜軟膏劑配制設(shè)備，設(shè)備要有“合格”標(biāo)牌，“已清潔”標(biāo)牌，并對設(shè)備狀況進(jìn)行檢查，確證設(shè)備正常，方可使用；③檢查水、電供應(yīng)正常，開啟純化水閥放水10分鐘；④檢查配制容器、用具是否清潔干燥，必要時用75%乙醇溶液對乳化罐、油相罐、配制容器、用具進(jìn)行消毒；⑤根據(jù)生產(chǎn)指令填寫領(lǐng)料單，從備料稱量間領(lǐng)取原、輔料，并核對品名、批號、規(guī)格、數(shù)量、質(zhì)量無誤后，進(jìn)行下一步操作；⑥操作前檢查加熱、攪拌、真空是否正常，關(guān)閉油相罐、乳化罐底部閥門，打開真空泵冷卻水閥門；⑦掛本次運行狀態(tài)標(biāo)志，進(jìn)入配制操作。,3.3.2配制操作①配制油相：加入油相基質(zhì)，控制溫度在70℃。待油相開始熔化時，開動攪拌至完全熔化；②配制水相：將水相基質(zhì)投入處方量的純化水中，加熱攪拌，使溶解完全；③乳化：保持上述油相、水相的溫度，將油相、水相通過帶過濾網(wǎng)的管路壓入乳化鍋中，啟動攪拌器、真空泵、加熱裝置。乳化完全后，降溫，停止攪拌，真空靜置；④根據(jù)藥物的性質(zhì)在配制水相、油相時或乳化操作中加入藥物；⑤靜置：將乳膏靜置24小時后，稱重，送至灌封工序。,3.4灌封,3.4.1生產(chǎn)前準(zhǔn)備①檢查操作間、工具、容器、設(shè)備等是否有清場合格標(biāo)志，并核對是否在有效期內(nèi)。否則按清場標(biāo)準(zhǔn)程序進(jìn)行清場并經(jīng)QA人員檢查合格后，填寫清場合格證，方可進(jìn)入下一步操作；②根據(jù)要求選擇適宜軟膏劑灌封設(shè)備，設(shè)備要有“合格”標(biāo)牌，“已清潔”標(biāo)牌，并對設(shè)備狀況進(jìn)行檢查，確證設(shè)備正常，方可使用；③檢查水、電、氣供應(yīng)正常；④檢查儲油箱的液位不超過視鏡的2/3，潤滑油涂抹閥桿和導(dǎo)軸；⑤用75%乙醇溶液對貯料罐、噴頭、活塞、連接管等進(jìn)行消毒后按從下到上的順序安裝，安裝計量泵時方向要準(zhǔn)確、扭緊，緊固螺母時用力要適宜；⑥檢查拋管機械手是否安裝到位；⑦手動調(diào)試二至三圈，保證安裝、調(diào)試到位；⑧檢查鋁管，表面應(yīng)平滑光潔，內(nèi)容清晰完整，光標(biāo)位置正確，鋁管內(nèi)無異物，管帽與管嘴配合；檢查合格后裝機；⑨裝上批號板，點動灌封機，觀察灌封機運轉(zhuǎn)是否正常；檢查密封性、光標(biāo)位置和批號；⑩按生產(chǎn)指令稱取物料，復(fù)核各物料的品名、規(guī)格、數(shù)量；掛本次運行狀態(tài)標(biāo)志，進(jìn)入操作。,3.4.2灌封操作①操作人員戴好口罩和一次性手套；②加料：將料液加滿貯料罐，蓋上蓋子，生產(chǎn)中當(dāng)貯料罐內(nèi)料液不足貯料灌總?cè)莘e的1/3時，必須進(jìn)行加料；③灌封操作：開啟灌封機總電源開關(guān)；設(shè)定每小時產(chǎn)量、是否注藥等參數(shù)，按“送管”開始進(jìn)空管，通過點動設(shè)定裝量合格并確認(rèn)設(shè)備無異常后，正常開機；每隔10分鐘檢查一次密封口、批號、裝量。,3.5包裝,按本品包裝規(guī)格要求包裝，并放入1張說明書，蓋上盒蓋，貼封口簽。按包裝指令規(guī)定的包裝規(guī)格進(jìn)行裝箱，裝滿后，放入待驗區(qū)。,3.6檢驗、入庫,經(jīng)抽檢合格后,發(fā)放填寫合格證（品名、批號、規(guī)格、檢查人、檢查日期及包裝人）,放入一張合格證，用膠帶封箱。再用打包機打包,成品包裝應(yīng)堅挺，美觀整。入庫。,四設(shè)備的選型,4.1加熱罐,乳化機主要用于化妝品膏霜類物料的生產(chǎn)制造。其除了膏霜用之外，還同樣適用于制藥類膏霜物料的生產(chǎn)，食品行業(yè)，膠粘劑行業(yè)等物料的生產(chǎn)制造。乳化機的適用范圍廣泛，設(shè)備結(jié)構(gòu)耐用，通?？梢员ＷC十年以上的使用壽命，故得到很多膏霜類制造企業(yè)的青睞。,4.1.1乳化機的工作原理在膏霜、軟膏、乳劑類產(chǎn)品的制造工藝中，通常最成問題的是分散相的粒徑大和攪拌時把空氣混入制品中，粒徑過大導(dǎo)致乳狀物不穩(wěn)定，缺少光澤；制品中混入空氣則會使制品氣泡化、細(xì)菌污染、易氧化及外觀不光滑。針對兩大問題，ZJR系列真空均質(zhì)乳化機組，由均質(zhì)攪拌器、中心葉片攪拌、刮壁攪拌各自具有的特點相輔相成，組合成最佳的攪拌方式，以達(dá)到完美混合制品。采用抽真空的方式，使所生產(chǎn)的制品在攪拌過程中不再混入氣泡，從而保證可制造出富有光澤、細(xì)膩及延展性良好的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品。,乳化鍋設(shè)計容積L250/350工作容積L200/280刮板攪拌功率kw2.2刮板攪拌轉(zhuǎn)速kw0-86均質(zhì)機功率kw4電加熱功率kw12均質(zhì)機轉(zhuǎn)速rpm2800水相鍋設(shè)計容積L160/250工作容積L128/200攪拌功率kw0.75攪拌轉(zhuǎn)速kw960電加熱功率kw8/12油相鍋設(shè)計容積L130/180工作容積L105/150攪拌功率kw0.75攪拌轉(zhuǎn)速kw960電加熱功率kw8/12外觀尺寸ZJR-250L化妝品乳化機2570*1900*2480~3480mmZJR-350L化妝品乳化機2950*2720*2850~3850mm,4.1.2ZJR250L/350L乳化機主要參數(shù),4.2軟膏劑灌封主要設(shè)備,4.2.1GZC40型全自動軟膏灌封機GZC40型全自動超聲波軟膏灌封機是一種功能齊全的軟膏灌封機。從自動上管到自動排料全部自動完成，可對各種塑膠軟管或復(fù)合軟管進(jìn)行膏狀液體的灌裝和封尾，并有溫控及攪拌等輔助功能。,4.2.2BGFW-40型自動灌裝封尾機B．GFW-10型自動灌裝封尾機(圖10-3)適用于各種塑料軟管和鋁塑復(fù)合軟管的灌裝、封尾、切尾及日期打，機器運轉(zhuǎn)由程序控制，封尾外觀美觀、整齊，封合牢度高，配合各種不同規(guī)格的灌裝頭使用，可滿足不同黏度的灌裝要求。,B?GFW-40型自動灌裝封尾機,用途：產(chǎn)品適用于各種塑料軟管、鋁塑復(fù)合軟管的自動灌裝，封尾，切尾及日期打印，廣泛應(yīng)用于日化、醫(yī)藥、食品、化工等行業(yè)。特點：觸摸屏和PLC程序控制，全自動上管定位，有機玻璃防塵罩，通用性強，功能齊全，封尾外觀整齊，封合牢度高。該機可配各種不同規(guī)格的灌裝頭，滿足不同粘度物料的灌裝要求。品牌/型號：三槐/B?GF-40-1功率：2.2（kw）適用行業(yè)：食品、日化、醫(yī)藥、化工適用瓶徑：16-50（mm）生產(chǎn)能力：25-30（罐/分鐘）工作原理：等壓適用對象：護(hù)發(fā)用品、護(hù)膚品類、化妝品類、清潔、洗滌用品、牙膏、其他物料類型：膏體灌裝精度：5%（%）%包裝類型：鋁塑復(fù)合軟管外形尺寸：160011501500mmmm灌裝量：10-200（ml）ml自動化程度：全自動,第5章車間平面布置圖設(shè)計,車間布置設(shè)計的目的是對廠房的配置和設(shè)備的排列作出合理的安排。車間布置設(shè)計是車間工藝設(shè)計的二個重要環(huán)節(jié)之一，它還是工藝專業(yè)向其他非工藝專業(yè)提供開展車間設(shè)計的基礎(chǔ)資料之一。一個布置不合理的車間，基建時工程造價高，施工安裝不便；車間建成后又會帶來生產(chǎn)和管理問題，造成人流和物流不便，設(shè)備維修和檢驗不便等問題。因此，車間布置設(shè)計時應(yīng)遵守設(shè)計程序，按照布局設(shè)計的原則，進(jìn)行細(xì)致而周密的考慮[14]。醫(yī)藥工業(yè)制劑潔凈車間設(shè)計除需要遵循一般車間常用的設(shè)計規(guī)范和規(guī)定外，還要遵照醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，潔凈廠房設(shè)計規(guī)范，GMP及GMP實施指南進(jìn)行車間設(shè)計。,5.1車間設(shè)計的一般原則膏劑車間廠房的整體布置和各房間的大小與車間內(nèi)設(shè)備的排列和布置、設(shè)備間距的確定等有關(guān)。故廠房整體布局時，應(yīng)考慮設(shè)備的排列、生產(chǎn)工藝的要求、安全衛(wèi)生等問題，有時候需反復(fù)排列才可得到較滿意的結(jié)果。,5.2膏劑生產(chǎn)工序及區(qū)域劃分生產(chǎn)工序跟以上的工藝流程相同。膏劑的生產(chǎn)環(huán)境可劃分為一般生產(chǎn)區(qū)和控制區(qū)?？刂茀^(qū)包括：配制、灌封、包裝等；其它的為一般生產(chǎn)區(qū)。控制區(qū)的潔凈級別為30萬級。,5.3車間布置的總體要求（1）車間應(yīng)按一般生產(chǎn)區(qū)、控制區(qū)、潔凈區(qū)的要求設(shè)計。（2）平面布置時考慮人流、物流要嚴(yán)格分開，無關(guān)人員和物料不得通過生產(chǎn)區(qū)。（3）車間的廠房、設(shè)備、管線的布置和設(shè)備的安放，要從防止產(chǎn)品污染方面考慮，便于清掃。設(shè)備間應(yīng)留有適應(yīng)的便于清掃的間距。（4）廠房必須能夠防塵、防昆蟲、防鼠類等的污染。（5）不允許在同一房間內(nèi)同時進(jìn)行不同品種或同一品種、不同規(guī)格的操作。（6）車間內(nèi)應(yīng)設(shè)置更換品種及日常清洗設(shè)備、管道、容器等必要的水池、上下水道等設(shè)施。此外，為滿足產(chǎn)品的衛(wèi)生要求，車間要進(jìn)行隔斷，原則是防止產(chǎn)品、原材料、半產(chǎn)品和包裝材料的混雜和污染，又應(yīng)留有足夠的面積進(jìn)行操作[14]。,5.4車間平面布置工藝設(shè)備的布置應(yīng)滿足生產(chǎn)工藝、建筑、安裝檢修和安全衛(wèi)生等要求，使之便于操作和安裝檢修，經(jīng)濟(jì)合理，節(jié)約投資，美觀整齊。除非生產(chǎn)工段之間生產(chǎn)性質(zhì)有顯著差異，設(shè)備應(yīng)按工藝流程的順序布置，保證水平方向和垂直方向的連續(xù)性，使物料能按流程順序流動，避免交叉往返。一般可將計量設(shè)備布置在最高層，主要設(shè)備布置在中層，貯槽及離心機等重型設(shè)備布置在最低層。設(shè)備間須留有一定的操作距離。本車間設(shè)計布局特點是：（1）間布置緊湊、流程安排合理；（2）人流、物流分開，控制區(qū)人員和一般人員分開通行，以防環(huán)境污染（3）四周布置參觀走廊，便于觀察操作，又可節(jié)約空調(diào)系統(tǒng)的能量損耗。在進(jìn)行本車間平面布置時應(yīng)根據(jù)GMP的要求，將每個工序準(zhǔn)確地確定其潔凈廠房等級。此設(shè)計把該車間的潔凈等級區(qū)劃為30萬級與一般兩個等級，在車間的總?cè)恕⑽锪髦械南喈?dāng)大部分只局限于一般生產(chǎn)區(qū)：制劑生產(chǎn)在潔凈區(qū)進(jìn)行。,第6章生產(chǎn)車間空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計,生產(chǎn)車間空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計目的是通過空調(diào)系統(tǒng)供應(yīng)足夠的空氣，應(yīng)盡量減少生產(chǎn)區(qū)空氣中的有害或無害異物，用以除去可能污染產(chǎn)品的空中微塵。空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)考慮防止新風(fēng)污物及回風(fēng)微塵進(jìn)入工作區(qū)，供應(yīng)足夠的風(fēng)量以驅(qū)除工作區(qū)的空中異物，各區(qū)進(jìn)行獨立管理以適應(yīng)所需的溫濕度。制劑生產(chǎn)車間潔凈度是否合格，將直接影響藥品質(zhì)量。環(huán)境潔凈度是以環(huán)境中飄浮的微料數(shù)或生物粒子數(shù)（細(xì)菌數(shù)）來規(guī)定的一般認(rèn)為前者多的環(huán)境下后者也多，但沒有必然的聯(lián)系。對藥品生產(chǎn)來說，在生產(chǎn)環(huán)境中除了對非生命污染物——塵料要加以限制處理，還必須對有生命的污染物——微生物作出更嚴(yán)格的限制。,6.1設(shè)計參數(shù)（1）廠房的潔凈度級別分300000級。（2）溫度控制在20～24℃，相對濕度宜控制在45%～60%；（3）潔凈室換氣次數(shù)膏劑劑的生產(chǎn)工序，由30萬級的潔凈區(qū)組成，對于30萬級潔凈度制劑生產(chǎn)設(shè)計，一般采用亂流通風(fēng)形式。根據(jù)我國的GMP推薦：一般情況下，潔凈度等于30萬級時，換氣次數(shù)不少于15次/h。因此，本設(shè)計車間潔凈度為30萬級的換氣次數(shù)按15次/h計算，房間斷面風(fēng)速取0.25m/s，水平層流的房間斷面風(fēng)速取0.35m/s。（4）潔凈室壓力為使?jié)崈羰彝馕廴镜目諝獠贿M(jìn)入潔凈室，潔凈室必須維持一定的正壓。據(jù)規(guī)定，潔凈室與鄰室的壓差≥4.9Pa，潔凈室與室外的壓差≥9.81Pa。按無菌等級的高低依次相連。彼此相連的房間，按潔凈等級應(yīng)依次相差4.9Pa以上壓差，壓差偏小，根本無法防止強風(fēng)時產(chǎn)生縫隙滲透或開關(guān)門時產(chǎn)生壓差變化；壓差過大，開門往往比較困難，比較理想的辦法是在保持合理壓差的同時采用氣閘室。,6.2空調(diào)凈化系統(tǒng)設(shè)計,6.2.1空氣過濾的機理空氣過濾的機理分為慣性作用、擴散作用、攔截作用、靜電作用等。,6.2.2空氣過濾器空氣凈化系統(tǒng)中，一般采用三級過濾，即粗效、中效和高效過濾器。它們所起的作用是：(1)粗效過濾器：用以濾除10m以上大塵粒和異物；(2)中效過濾器：用以濾除1-10m的懸浮塵粒；(3)高效過濾器：用以濾除1m以下以控制送風(fēng)系統(tǒng)含塵量。,6.2.3空調(diào)凈化系統(tǒng)空調(diào)凈化系統(tǒng)是經(jīng)過凈化并調(diào)溫調(diào)濕后的潔凈空氣由安置在天棚側(cè)墻上的一個或幾個進(jìn)風(fēng)口送入潔凈室，出風(fēng)口在對面墻的下部，或者直接從走廊出風(fēng)。凈化空調(diào)系統(tǒng)可分為集中式凈化空調(diào)系統(tǒng)和分散式凈化空調(diào)系統(tǒng)。集中式凈化空調(diào)系統(tǒng)較常用，即空氣的過濾、冷卻、加熱、加濕和風(fēng)機等處理設(shè)備集中設(shè)置在空調(diào)機房內(nèi)，由風(fēng)管送入各房間。分散式凈化空調(diào)系統(tǒng)在一般的空調(diào)環(huán)境或低級別凈化環(huán)境中，設(shè)置凈化設(shè)備或凈化空調(diào)設(shè)備，如精華單元、空氣自凈器、層流罩、潔凈工作臺等。因為潔凈級別相同的位置較集中，消聲、減振要求較為嚴(yán)格，所以采用集中式空調(diào)系統(tǒng)。,6.2.4空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計方案組合式空氣處理機組＋冷水機組＋高效送風(fēng)口。這是一個最傳統(tǒng)的空調(diào)凈化系統(tǒng)的設(shè)計方案。組合式空氣處理機組里含有各種功能段，如混合段、初效過濾段、表冷段、二次回風(fēng)段（或中間段）、加熱段、加濕段、中效過濾段、風(fēng)機段等。其冷源由冷水機組提供。優(yōu)點：空氣處理效果好，因空氣經(jīng)過集中處理，在送風(fēng)過程中被污染程度較低，送風(fēng)的溫度、濕度的控制比較精確；比較適用于有集中冷源的或是較大的廠房；空調(diào)冷熱源可與廠房普通空調(diào)系統(tǒng)合用或獨立冷熱源；維修頻率較低；車間的噪音低。缺點：需要有配套的冷凍機房或有放置熱泵機組的室外空間，另需要有放置組合式空氣處理機組的空調(diào)機房；造價高。特點：建議新風(fēng)經(jīng)過集中處理后再與回風(fēng)混合，這樣可以減少表冷段的冷處理負(fù)擔(dān)；這類方案一般可以適用潔凈度較高的如百級、千級或萬級、十萬級等較低的凈化無塵廠房。,6.3凈化方案車間采用全室凈化和局部凈化相結(jié)合的凈化處理方式。(1)全室凈化以集中式凈化空調(diào)系統(tǒng)，在整個房間內(nèi)造成具有相同潔凈度環(huán)境的凈化處理方式，叫全室凈化。這種方式適用于工藝設(shè)備高大、數(shù)量很多，且室內(nèi)要求相同潔凈度的場所。(2)局部凈化以凈化空調(diào)器或局部凈化設(shè)備（如潔凈工作臺、層流罩等），在一般空調(diào)環(huán)境中造成局部區(qū)域具有一定潔凈度級別環(huán)境的凈化處理方式叫局部凈化。這種方式適合于生產(chǎn)批量較小或利用原有廠房進(jìn)行技術(shù)改造的場所。本設(shè)計采用的是全室凈化與局部凈化相結(jié)合的凈化處理方式。,謝謝觀賞,