《抗菌藥物臨床應(yīng)用》ppt.ppt

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抗菌藥物臨床應(yīng)用,抗菌素應(yīng)用新理論一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)(Pharmacodynamics,PD)三、抗生素PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義,抗菌藥物的藥動學(xué)與藥效學(xué),抗菌藥物的藥代動力學(xué)(PK)1.吸收：吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：肝微粒體細胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。,脂溶性物質(zhì)可溶于生物膜的類脂質(zhì)中而擴散，故較易吸收；小分子水溶性物質(zhì)可自由通過生物膜的膜孔而擴散吸收。脂溶性或水溶性小分子藥物易于透過毛細血管壁及細胞壁；非脂溶性藥物透過的速度與其分子大小成反比。影響藥物分布的另一因素是藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力，保持自由（游離）狀態(tài)的藥物可以通過生物膜。,藥物的吸收與分布,藥代動力學(xué)（Pharmacokinetic，PK）,經(jīng)典定義：是機體對藥物的作用即藥物體內(nèi)過程。,Distribution,Oral；Ingestion,Absorption,Blood,Excretion,,,,,,Metabolism,IV,,藥效動力學(xué)（Pharmacodynamic,PD）,定義：藥物對機體的作用。著重于研究劑量與藥理效應(yīng)作用關(guān)系，即藥物對機體的生理、生化及病理生理等功能影響。主要參數(shù)：MIC、MBC、MPC、PAE、PALE等,血藥濃度與療效及毒性關(guān)系,抗菌藥物的藥效動力學(xué)(PD)參數(shù)（抗菌藥物合理用藥技術(shù)平臺)(PD反映藥物作用于機體發(fā)揮藥理作用的過程)1.MIC.MBC通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2.MPC.MSW.SI3.累積抑菌百分率以MIC試驗中的藥物濃度為橫坐標，累積抑菌百分率為縱坐標描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強度。,圖濃度-累積抑菌率曲線,累計抑菌百分率,最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration,MBC)防耐藥濃度(mutantproventionconcentration,MPC)：防耐藥選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）,Drlica在1999年提出抗菌藥物的MPC的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。,耐藥突變選擇窗（mutantselectionwindow,MSW）是指MIC與MPC之間的濃度范圍。突變選擇指數(shù)（selectionindex,SI)為MPC/MIC之比。SI越小，則抗菌藥物抑制耐藥突變菌株選擇性富集擴增能力越強。,SBA或FBA,指給藥后可以殺滅99.9%細菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細胞減少伴發(fā)熱等嚴重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計給藥方案的參考依據(jù)。,血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）AUC/MIC=AUIC抗菌素后效應(yīng)（postantibioticeffect,PAE）抗生素后促白細胞效應(yīng)（PALE）,抗生素后效應(yīng)(Postantibioticeffect,PAE),指細菌與抗菌藥物短暫接觸，當藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細菌的生長仍然受到持續(xù)的抑制效應(yīng)，故又稱持續(xù)效應(yīng)（persistenteffect）。對G+菌，所有抗生素都有PAE。對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故β-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳氫酶烯類對綠膿桿菌的PAE較長。,抗菌素后白細胞活性增強效應(yīng)（Postantibioticleukocyteenhancement,PALE）,在一些抗菌藥物作用后，白細胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增強，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示較好的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類?？墒筆AE延長一倍（對G-菌）。,殺菌曲線是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標，以細菌計數(shù)為縱坐標描記的時效曲線。曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期?？杀容^不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。,殺菌曲線,過去對PK與PD多是分割看待，近年來國外關(guān)于PK/PD研究工作已得到許多學(xué)者的關(guān)注，抗菌藥物PK／PD理論成為臨床優(yōu)化給藥方案的重要依據(jù)。,Rightdrugattherightdosefortherightdurationintherightdisease.針對診斷正確的疾病,選用正確的藥物，確定正確的用藥劑量和療程,抗菌素優(yōu)化治療一、利用上述理論，預(yù)防細菌耐藥突變實驗證明，MPC通常高于MIC4-8倍。利用MPC值，能預(yù)測達到根除感染細菌的同時，又兼顧了耐藥菌株的產(chǎn)生。藥物濃度低于MIC，達不到預(yù)期治療效果，但也不會選擇出耐藥菌株。MSW越寬，細菌越容易出現(xiàn)耐藥。故治療窗應(yīng)高于MSW。,二、縮小或關(guān)閉MSW對大多數(shù)藥物來說，要獲得血漿或組織液藥物濃度超過MPC是很困難的。但可通過下列措施縮小或關(guān)閉MSW。1、提高給藥濃度，縮短抗菌素血清濃度（或組織、器官藥物濃度）落在選擇窗中的時間2、盡量選擇MSW范圍小的藥物3、聯(lián)合應(yīng)用抗菌素,時間依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)該類藥物主要有β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、大環(huán)內(nèi)酯類等。大于MIC時間（T>MIC）占給藥間隔的百分比是衡量給藥方案合理性的重要參數(shù)。一般在40%-50%（青霉素40%、頭孢菌素50%、重癥感染要求達到70%）可獲得最佳臨床療效和微生物療效。本類藥物PAE甚小或無。,濃度依賴性抗菌藥物PK/PD參數(shù)Cmax與MIC的比值（即Cmax/MIC）是評價濃度依賴性藥物抗菌活性的重要指標之一。其殺菌作用取決于峰濃度，與作用時間關(guān)系不密切。要注意Cmax不要超過最低毒性劑量。當Cmax/MIC>8-12時，不但起效快，而且能有效殺滅和抑制耐藥菌株的產(chǎn)生，臨床有效率可高達90%。,決定臨床有效性的變量是24h藥物曲線下面積（AUC0-24）。AUC0-24/MIC=AUICAUIC是評價濃度依賴性藥物抗菌活性和預(yù)測耐藥度的最重要的參數(shù)，與細菌學(xué)療效和預(yù)防耐藥密切相關(guān)。AUIC>35即可有效殺滅G+菌；為防止出現(xiàn)耐藥菌，需要AUIC>100。,依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類,時間依賴性,與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長,,對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度,抗菌作用與同細菌接觸時間密切相關(guān),時間依賴且PAE或T1/2較長,氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、甲硝唑,多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類,鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥,主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要參數(shù)T＞MICAUC／MIC,主要參數(shù)T>MIC,,PAET1/2AUC/MIC,,,,,,,,,,,,,,,,濃度依賴性,,,藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖,（mg/L）,時間（h）,這類抗生素的PD參數(shù)為T>MIC。本類抗生素到達臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強。多無PAE，濃度降至MIC時間至少是給藥間隙的40～50%或60～70%，最好是85%以上，可達臨床細菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一次即可，而不降低療效。碳氫酶烯類中的亞胺培南、美羅培南等對繁殖期和靜止期細菌均有強大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案。,?-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案,大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案,基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與?-內(nèi)酰胺類相似符合T>MIC,T>MIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾亍R霉素比紅霉素有更強的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細胞，而阿齊霉素具有從細胞緩慢外排特點，藥物在白細胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30，只需一次/日給藥。,氨基糖苷類的PD特性與給藥方案,氨基糖苷類為濃度依賴性抗生素，濃度越高殺菌作用越強；持續(xù)長久的藥效及PAE和PALE；PK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC,對常見細菌的期望值應(yīng)在8-10以上；PAE也具有濃度依賴性；建議一日單次足量給藥：（耳、腎細胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒。）,氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案,濃度依賴性抗生素，PAE較長；PK/PD評價參數(shù)為AUC0-24/MIC和Cmax/MIC。AUC0-24/MIC期望值必須>100-125,Cmax/MIC一般要求>8；毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭議較大。,濃度-依賴性抗生素的PD特性,,,,機體病理生理及免疫狀態(tài)的影響,老年患者孕婦哺乳期婦女新生兒,1．老年人的生理特點及用藥注意點,（1）老年人的生理特點：●脂肪增多﹑水分減少●血漿白蛋白水平降低●肝血流量減少●腎臟萎縮﹑腎功能減退（2）老年人應(yīng)用抗菌藥物的注意點：●選用殺菌劑：β-內(nèi)酰胺類﹑磷霉素●劑量宜偏?。喊被擒疹愐字露@大劑量青霉素易致青霉素腦病,B類C類D類X類青霉素類克拉霉素鏈霉素利巴韋林頭孢菌素類復(fù)方新諾明妥布霉素大環(huán)內(nèi)酯類慶大霉素四環(huán)素類林可霉素類氟喹諾酮類萬古霉素異煙肼利福平,,,,2．妊娠期婦女用藥注意點,美國食品藥品管理局（FDA）抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時的危險性分類,A.在孕婦中研究證實無危險性B.在動物中研究無危險性，但人類研究資料不充分，或?qū)游镉卸拘裕祟愌芯繜o危險性。C.動物研究顯示毒性，人體研究資料顯示不充分,但用藥時可能患者的利益大于危險性。D.已證實對人類有危險性，但仍可能受益多。X.對人類致畸，危險性大于受益。,3．哺乳期婦女抗菌藥物的應(yīng)用,（1）哺乳期不應(yīng)服用或服用后宜停止哺乳的藥物●磺胺藥﹑異煙肼：在乳汁中濃度與母血中相等●氯霉素﹑四環(huán)素﹑紅霉素：乳汁中濃度約為母血濃度的1/2（2）哺乳期可應(yīng)用的抗菌藥物●青霉素﹑頭孢菌素類：乳汁中濃度較低●氨基糖苷類：在乳汁中有一定濃度，但乳兒腸道基本不吸收,4．新生兒的生理特點及用藥注意點,（1）新生兒的生理特點：●體內(nèi)酶系統(tǒng)不足或缺乏●血漿蛋白與藥物的結(jié)合能力弱●細胞外液容積較大●腎功能發(fā)育不全（2）新生兒應(yīng)用抗菌藥物的注意點：●首選β-內(nèi)酰胺類抗生素●青霉素過敏者可選用大環(huán)內(nèi)酯類●慎用氨基糖苷類﹑氟喹諾酮類﹑●不用氯霉素、磺胺藥,5．肝功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,（1）肝功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物氨基糖苷類﹑青霉素﹑頭孢唑啉﹑頭孢他啶﹑磷霉素﹑萬古霉素（2）肝功能減退時需減量應(yīng)用的藥物哌拉西林﹑頭孢哌酮﹑頭孢曲松﹑頭孢噻肟（3）肝功能減退時應(yīng)避免使用的藥物氯霉素﹑利福平﹑紅霉素酯化物﹑異煙肼﹑兩性霉素B﹑酮康唑,6．腎功能減退時抗菌藥物的應(yīng)用,（1）腎功能減退時不需調(diào)整劑量的藥物大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素等）﹑氯霉素﹑異煙肼﹑利福平﹑強力霉素（2）腎功能減退時應(yīng)減少劑量或延長給藥間期的藥物兩性霉素B﹑甲硝唑﹑5-氟胞嘧啶﹑乙胺丁醇﹑β-內(nèi)酰胺類﹑萬古霉素﹑氨基糖苷類﹑林可霉素（3）腎功能減退時不宜使用：四環(huán)素﹑磺胺類﹑呋喃類﹑頭孢噻啶,7．免疫功能缺陷者抗菌藥物的應(yīng)用,（1）盡早開始經(jīng)驗治療（2）盡快明確病原體（3）所選抗菌藥物的要求：殺菌劑；對致病菌有高度活性；在感染部位可達到有效治療濃度；對胞內(nèi)微生物有效；毒性低；可采用聯(lián)合療法。（4）足量﹑連續(xù)靜脈給藥（5）積極糾正免疫缺陷,8.抗菌藥物在不同組織中濃度（1）,骨克林、林可、磷、氧氟、依諾、環(huán)丙前列腺氟喹諾酮、紅、SMZ、TMP、四環(huán)素膽汁大環(huán)內(nèi)酯、林可、利福、哌酮、曲松、慶大、氨芐、哌拉等漿膜腔大多藥物可入，除包裹積液或膿稠,抗菌藥在CSF中的濃度,腦膜無炎癥時腦膜炎時腦膜炎時CSF中濃度難測CSF濃度>MICCSF濃度≧MICCSF濃度≦MIC氯青鏈芐星青SD氨芐慶大林可TMP哌拉西林妥布克林美洛西林曲松紅克拉拉氧頭孢他定苯阿奇吡嗪酰胺唑肟頭孢唑多粘INH噻肟阿莫西林伊曲康唑利福平呋新兩性B氟康唑西丁頭孢噻吩甲硝唑氨曲南氧氟沙星美羅培南阿昔洛韋環(huán)丙培氟阿米卡星萬古,,,,8.抗菌藥物在不同組織中濃度（2）,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,按抗菌藥的作用性質(zhì)分四類：第一類為繁殖期殺菌劑,如青霉素類、頭孢菌素類、氟喹諾酮類。第二類：靜止期殺菌劑,如氨基苷類、多粘霉素類。第三類：快效抑菌劑,如大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類、氯霉素類。第四類：慢效抑菌劑,如磺胺藥。,根據(jù)抗菌素對細菌作用原理，將其分為殺菌劑及抑菌劑。殺菌劑：⑴繁殖期①青霉素族②頭孢菌素族⑵靜止期：氨基糖苷類等抑菌劑：⑶速效：①四環(huán)素族②氯霉素族③大環(huán)內(nèi)脂類④林可及氯林可霉素等⑷緩效：磺胺類、TMP等,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用,第一類與第二類合用?？色@得協(xié)同作用第三類與第一類合用有導(dǎo)致后者活性減弱的可能第三類與第二類可獲得累加或協(xié)同作用第三與第四類可獲得累加作用藥物劑量和給藥順序也會影響結(jié)果,聯(lián)合應(yīng)用可能產(chǎn)生的結(jié)果：協(xié)同：1+1》2①+②相加：1+1=2③+④無關(guān)：1+1=1①+④拮抗：1+1《1③+①**先③后①或同用拮抗；先①后③加強效果；②+③、②+④協(xié)同或相加,抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用的適應(yīng)證,病因未查明的嚴重感染，多見于有基礎(chǔ)疾病和免疫缺陷者。單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染，見于感染性心內(nèi)膜炎或敗血癥等重癥感染。單一藥物不能控制的需氧菌和厭氧菌混合感染，2種或2種以上的病原菌感染，常見于胃腸穿孔引起的腹膜炎及胸腹部嚴重創(chuàng)傷后并發(fā)的感染。長期用藥易產(chǎn)生耐藥的細菌感染，主要見于結(jié)核病、慢性尿路感染、慢性骨髓炎。降低藥物毒性，如隱球菌腦膜炎，兩性霉素B與氟胞嘧啶合用時抗菌活性增強，前者劑量可相應(yīng)減少。,療程,抗菌藥物的療程因不同感染而異一般宜用至體溫達正常、癥狀消退后72～96h。敗血癥（血流感染）宜至癥狀消退和遷移性病灶消除后1～2w感染性心內(nèi)膜炎宜4～6w傷寒在熱退后7～10d（總療程2w）溶血性鏈球菌咽炎和扁桃體炎青霉素的療程不得少于10d布魯菌病6w或6w以上急性骨髓炎6w，慢性骨髓炎直至血沉恢復(fù)正常。深部真菌感染一般6～12w或更長,社區(qū)獲得性肺炎（CAP）：常見致病菌據(jù)美國CDC統(tǒng)計，主要為肺炎球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，支原體、衣原體、軍團菌等。為充分覆蓋上述病原微生物，故建議聯(lián)合應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類+大環(huán)內(nèi)脂類抗生素。,