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1、第十章,其他,作者 : 肖永紅,單位 : 浙江大學(xué),第四節(jié),抗菌藥物的臨床應(yīng)用,一、抗菌藥物的定義與范疇,二、抗菌藥物臨床應(yīng)用原則,抗菌藥物的定義與范疇,一,傳染病學(xué)（第9版）,一、抗菌藥物的定義與范疇,抗菌藥物（antibacterial agents）系指具殺菌或抑菌活性、主要供全身應(yīng)用（含口服、肌注、靜注、靜滴等，部分也可用于局部）治療各種細(xì)菌性感染的藥物。包括各種抗生素、磺胺藥、硝咪唑類、喹諾酮類、呋喃類、抗結(jié)核、抗真菌等化學(xué)藥物。 抗生素（antibiotics）原指“在高稀釋度下對一些特異微生物有殺滅或抑制作用的微生物產(chǎn)物及其衍生物”，部分抗生素具有抗腫瘤作用。,抗菌藥物臨床應(yīng)用原
2、則,二,（一）抗菌藥物應(yīng)用指征,傳染病學(xué)（第9版）,二、抗菌藥物臨床應(yīng)用原則,細(xì)菌性感染是抗菌藥物應(yīng)用的唯一指征 抗菌藥物只對各種細(xì)菌、真菌感染治療有效，部分抗菌藥物也用于支原體、衣原體，螺旋體、立克次體及部分原蟲等病原微生物所致的感染，缺乏這些感染證據(jù)者均無用藥指征。 臨床應(yīng)用抗菌藥物必須是懷疑或確診的，可以用抗菌藥物治療的病原微生物感染，杜絕缺乏指征的抗菌藥物應(yīng)用。 臨床部分可以通過抗菌藥物應(yīng)用預(yù)防感染也屬于用藥指征，如外科圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物、霍亂接觸者以及粒細(xì)胞缺乏者抗菌藥物預(yù)防等。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,
3、制定正確的用藥方案： 確定感染部位與類型，是開展抗菌藥物治療的前提。 了解感染病原菌種類與敏感性，正確選擇抗菌藥物。 熟悉抗菌藥物的藥學(xué)特征和不良反應(yīng)，制定合理性的治療方案。 根據(jù)患者的生理、病理及免疫狀態(tài)選擇用藥。,傳染病學(xué)（第9版）,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,抗菌藥物PK/PD分類,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),青霉素類,青霉素G主要用于革蘭陽性球菌（除葡萄球菌外）和奈瑟菌屬感染以及梅毒、鉤端鏍旋體病、氣性壞疽、炭疽等治療。 耐酶青霉素（對青霉素酶穩(wěn)定的青霉素類藥物）包括苯唑西林、氯唑西林、氟氯西林及雙氯西林
4、，主要用于治療產(chǎn)酶葡萄球菌所引起的各種感染。 氨基青霉素以氨芐西林與阿莫西林為代表，具有廣譜抗菌活性，近年細(xì)菌對其耐藥率較高，主要用于腸球菌、敏感革蘭陰性菌所致各種感染，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 志賀菌和沙門菌對本品耐藥率較高。 抗假單胞菌青霉素有羧芐西林、磺芐西林、呋芐西林、美洛西林、哌拉西林、阿洛西林等。 口服青霉素有青霉素V鉀、侖氨西林等，氨芐西林、阿莫西林也可口服。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),頭孢菌素類,近年來在國外研究或上市的具有抗MRSA 活性的頭孢菌素有頭孢匹普、頭孢洛林，被稱為第五代頭孢菌素。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌
5、藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),不典型-內(nèi)酰胺類抗菌藥物,頭霉素（cephamycin）：對-內(nèi)酰胺酶很穩(wěn)定，抗菌譜與第二代頭孢菌素相仿，對腸桿菌科細(xì)菌作用強(qiáng)，對各種厭氧菌包括脆弱類桿菌也有良好的抗菌活性。主要品種有頭孢西丁、頭孢美唑、頭孢替坦、頭孢米洛、頭孢拉腙等。這類藥物可影響凝血功能、導(dǎo)致戒酒硫樣反應(yīng)。 氧頭孢烯類（oxacephems）：具有第三代頭孢菌素抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的特點(diǎn)，對厭氧菌也具良好抗菌作用，對ESBL穩(wěn)定。主要代表藥物為拉氧頭孢與氟氧頭孢，前者因可能影響凝血功能，大劑量應(yīng)用時(shí)有出血傾向。 單環(huán)-內(nèi)酰胺類（monobactam）：對革蘭陰性腸桿菌科細(xì)菌作用強(qiáng)
6、，對多種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對ESBL不穩(wěn)定，對革蘭陽性菌、厭氧菌作用差，屬窄譜抗菌藥。主要代表藥物有氨曲南、卡蘆莫南等。 碳青霉烯類（carbapenem）：抗菌譜極廣，抗菌活性甚強(qiáng)，對革蘭陰性、陽性需氧菌和厭氧菌有抗菌活性，對-內(nèi)酰胺酶（包括ESBL、頭孢菌素酶）穩(wěn)定，包括具有抗銅綠假單胞菌活性與不具有抗銅綠假單胞菌活性兩組，前者有亞胺培南/西司他汀、美洛培南、比阿培南、帕尼培南/貝他米隆以及多利培南等，后者僅有厄他培南。亞胺培南須與該酶抑制劑西司他汀復(fù)方應(yīng)用。厄他培南是長半衰期藥物，可每天一次給藥。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),-內(nèi)酰胺酶抑制
7、劑及其復(fù)方制劑,-內(nèi)酰胺酶抑制劑（-lactamase inhibitor）：包括克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等，以他唑巴坦抑酶作用最強(qiáng)。本身不具有抗菌作用（舒巴坦具有抗不動(dòng)桿菌活性）。臨床應(yīng)用的含酶抑制劑的復(fù)方產(chǎn)品有阿莫西林/克拉維酸、 替卡西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦。 近年來，由于產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌科流行，導(dǎo)致細(xì)菌對碳青霉烯類耐藥，新型碳青霉烯酶抑制劑（如阿維巴坦）和其他藥物組成的復(fù)方已經(jīng)在國外上市應(yīng)用，如頭孢他啶/阿維巴坦。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),氨基糖苷類,共同特點(diǎn)為： 水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定
8、，在堿性環(huán)境中作用較強(qiáng)； 抗菌譜廣，屬殺菌劑，對葡萄球菌、需氧革蘭陰性菌有良好抗菌活性，部份產(chǎn)品對結(jié)核分枝桿菌或銅綠假單胞菌有良好作用； 胃腸吸收差，需注射給藥，可一天一次給藥。與血清蛋白結(jié)合率低，大部份以原形經(jīng)腎臟排泄，腎功能減退時(shí)血藥半衰期顯著延長，應(yīng)予調(diào)整給藥方案； 均有不同程度的腎毒性和耳毒性，對神經(jīng)肌肉接頭有阻滯作用； 細(xì)菌對各品種間有部份或完全交叉耐藥； 與頭孢菌素類或青霉素類聯(lián)合應(yīng)用，對多種細(xì)菌產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用。,臨床應(yīng)用： 鏈霉素與卡那霉素臨床已較少應(yīng)用，鏈霉素僅適于與其它抗結(jié)核藥物聯(lián)合用于結(jié)核病初治患者，與青霉素G或氨芐西林聯(lián)合治療鼠疫和布氏菌病； 大觀霉素僅用于淋病治療；
9、慶大霉素、妥布霉素用于治療腸桿菌科和銅綠假單胞菌感染療效較好，但有較大程度的交叉耐藥，細(xì)菌耐藥率高； 阿米卡星、異帕米星對腸道桿菌、銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的鈍化酶穩(wěn)定，可作為對慶大霉素耐藥細(xì)菌感染治療藥物。 依替米星與奈替米星特性相似，細(xì)菌耐藥率高。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),喹諾酮類,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),大環(huán)內(nèi)酯類,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物曾因其抗菌譜窄、抗菌活性差、藥代動(dòng)力學(xué)特征欠佳而一度發(fā)展緩慢，包括紅霉素、麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、白霉素等；新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物，包括阿奇霉素、克拉
10、霉素、羅紅霉素、地紅霉素、氟紅霉素等。 新大環(huán)內(nèi)酯類的特點(diǎn)： 對胃酸穩(wěn)定，生物利用度高：如羅紅霉素、克拉霉素。 半衰期延長：其中尤以阿奇霉素、地紅霉素、羅紅霉素為顯著，因而可以減少給藥次數(shù)，縮短療程。 組織濃度高：阿奇霉素在前列腺中濃度比血清高10倍，在治療泌尿系統(tǒng)感染中起到良好作用。 抗菌譜拓寬，抗菌活性增強(qiáng)：新大環(huán)內(nèi)酯類對流感嗜血桿菌、軍團(tuán)菌、鏈球菌、卡他莫拉菌、淋球菌、脆弱擬桿菌、厭氧球菌、空腸彎曲菌、李斯特菌有較強(qiáng)抗菌活性，對支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌，有較好抗菌活性。 有良好抗菌藥物后效應(yīng)：克拉霉素對葡萄球菌、鏈球菌有46小時(shí)后效應(yīng)，阿奇霉素對流感桿菌有4小時(shí)后效應(yīng)。 不良反應(yīng)少
11、：口服新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物不良反應(yīng)發(fā)生率底，偶有胃腸反應(yīng)。但需要關(guān)注的是，我國臨床分離的葡萄球菌、鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥已經(jīng)成為較為突出的問題，臨床用藥要加以關(guān)注。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),四環(huán)素類,包括四環(huán)素、金霉素、土霉素及半合成四環(huán)素類多西環(huán)素、美他環(huán)素和米諾環(huán)素。 對各種細(xì)菌、支原體、衣原體、立克次體、螺旋體等具有抗菌效果，近年來由于常見病原菌對本類藥物耐藥性普遍升高及其不良反應(yīng)多見，臨床應(yīng)用已受到很大限制；但個(gè)別地區(qū)MRSA、不動(dòng)桿菌等對米洛環(huán)素、多西環(huán)素有較高敏感性。 替加環(huán)素是四環(huán)素類衍生物，由于其結(jié)構(gòu)中引入甘酰胺基團(tuán)而被稱為甘
12、酰胺環(huán)素，其抗菌譜進(jìn)一步拓寬，抗菌活性進(jìn)一步加強(qiáng)，對各種革蘭陽性菌（包括耐藥陽性菌，如MRSA）、腸桿菌科細(xì)菌、不動(dòng)桿菌、厭氧菌等具有抗菌作用，但銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、普羅維登菌對其先天耐藥。該藥臨床應(yīng)用劑量較低，對重癥感染和泛耐藥細(xì)菌感染單一用藥效果較差。 四環(huán)素類可用于下列疾病的治療，包括立克次體病、支原體感染、衣原體屬感染、布魯菌病（需與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用）、霍亂、兔熱病、鼠疫等。替加環(huán)素則主要用于各種危重癥以及泛耐藥菌感染治療。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),糖肽類,包括萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧。 糖肽類藥物主要對各種革蘭陽
13、性需氧菌（包括耐藥菌株）具有抗菌活性。 主要用于耐藥革蘭陽性菌所致的嚴(yán)重感染，特別是甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）或甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）、腸球菌屬及耐青霉素肺炎鏈球菌所致感染；也可用于對青霉素類過敏患者的嚴(yán)重革蘭陽性菌感染和粒細(xì)胞缺乏癥高度懷疑革蘭陽性菌感染的患者。萬古霉素口服，可用于經(jīng)甲硝唑治療無效的艱難梭菌所致假膜性腸炎患者。 新近開發(fā)的同類藥物包括奧利萬星、多巴萬星等。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),硝基咪唑類,包括甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、塞克硝唑等。 對厭氧菌、滴蟲、阿米巴和藍(lán)氏賈第鞭毛蟲具強(qiáng)大抗微生物活性。 可用
14、于各種厭氧菌的混合感染，包括腹腔感染、盆腔感染、肺膿腫、腦膿腫等，但通常需與抗需氧菌抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用；口服可用于艱難梭菌所致的假膜性腸炎、幽門螺桿菌所致的胃竇炎、牙周感染及加德納菌陰道炎等；還用于阿米巴病、陰道滴蟲病、賈第蟲病、結(jié)腸小袋纖毛蟲等寄生蟲病的治療；也與其他抗菌藥物聯(lián)合用于某些盆腔、腸道及腹腔等手術(shù)的預(yù)防用藥。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),磺胺類,根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和臨床用途，本類藥物可分為： 口服易吸收可全身應(yīng)用者，如磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶、磺胺林、磺胺多辛、復(fù)方磺胺甲噁唑（磺胺甲噁唑與甲氧芐啶）、復(fù)方磺胺嘧啶（磺胺嘧啶與甲氧芐啶）等
15、； 口服不易吸收者如柳氮磺吡啶（SASP）； 局部應(yīng)用者，如磺胺嘧啶銀、醋酸磺胺米隆、磺胺醋酰鈉等。由于細(xì)菌耐藥明顯，主要用于敏感菌感染和特殊病原體感染（如肺孢子菌、弓形體、奴卡菌感染）治療。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),其他抗菌藥物,惡唑烷酮類是化學(xué)合成抗菌藥物，對革蘭陽性菌、部分厭氧菌、分支桿菌等具有抗菌活性，臨床可供使用的藥物包括利奈唑胺、替地唑胺，主要用于耐藥陽性菌感染治療，但對血流感染治療效果不確定。 林可霉素與克林霉素主要對各種革蘭陽性菌、厭氧菌具有抗菌作用，但細(xì)菌耐藥明顯，臨床主要用于厭氧菌混合感染和敏感陽性菌感染治療。 利福霉素
16、類為抗結(jié)核藥物，但利福平具有抗葡萄球菌與奈瑟菌活性，臨床用于葡萄球菌嚴(yán)重感染時(shí)的聯(lián)合用藥。 多黏菌素包括多黏菌素B和多黏菌素E，對各種革蘭陰性均具有良好抗菌效果，但由于其安全性差，雖應(yīng)用50余年，有關(guān)用藥方案研究尚不完善。近年來，由于多重耐藥革蘭陰性菌發(fā)生，臨床重新對這類藥物進(jìn)行研究和應(yīng)用。 磷霉素為廣譜抗菌藥物，對各種革蘭陽性、陰性菌具有良好抗菌效果，細(xì)菌耐藥率不高，但相關(guān)臨床研究較少。主要用于各種泌尿道、呼吸道和皮膚軟組織感染治療。 呋喃妥因適用于大腸埃希菌、腐生葡萄球菌、腸球菌屬及克雷伯菌屬等細(xì)菌敏感菌株所致的急性單純性膀胱炎；亦可用于預(yù)防尿路感染。呋喃唑酮主要用于治療志賀菌屬、沙門菌、
17、霍亂弧菌引起的腸道感染。,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,常用抗菌藥物特點(diǎn),抗真菌藥物,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,腎功能減退者抗菌藥物應(yīng)用,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,肝功能減退者抗菌藥物應(yīng)用,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,抗微生物藥在妊娠期應(yīng)用時(shí)的危險(xiǎn)性分類,（二）感染、病原菌和人體情況與抗菌藥物,傳染病學(xué)（第9版）,微生物學(xué) 作用機(jī)制 抗菌譜,藥物,PK 吸收 分布 代謝 消除,PD 時(shí)間or濃度依賴性 殺菌活性 組織穿透性 抗菌作用的持續(xù)時(shí)間,轉(zhuǎn)歸 臨床療效 細(xì)菌清
18、除率 給藥方案的依從性 耐受性 耐藥性的預(yù)防,感染部位濃度,病原菌MIC,最佳給藥方案,（三）抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用,1. 非手術(shù)患者抗菌藥物預(yù)防應(yīng)用的原則 預(yù)防用藥的目的在于防止一、二種細(xì)菌引起的感染，不能無目的地聯(lián)合選用多種藥物預(yù)防多種細(xì)菌感染。有關(guān)內(nèi)科情況下的預(yù)防用藥還存在較多不同意見。 2. 外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥 必須根據(jù)手術(shù)部位、可能致病菌、手術(shù)污染程度、手術(shù)創(chuàng)傷程度、手術(shù)持續(xù)時(shí)間、抗菌藥物抗菌譜及半衰期等綜合因素，合理選用抗菌藥物。 在預(yù)防應(yīng)用抗菌藥物的同時(shí)，必須重視圍手術(shù)期管理、無菌技術(shù)、手術(shù)技巧，抗菌藥物不是預(yù)防感染的唯一要素。 按照衛(wèi)生部抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則規(guī)定，圍手術(shù)期預(yù)防
19、用藥在術(shù)前0.51小時(shí)內(nèi)給藥，或麻醉開始時(shí)給藥，如果手術(shù)時(shí)間超過3小時(shí)，或失血量大（1500ml），可手術(shù)中給予第2劑。 抗菌藥物的有效覆蓋時(shí)間應(yīng)包括整個(gè)手術(shù)過程和手術(shù)結(jié)束后4小時(shí)，總的預(yù)防用藥時(shí)間不超過24小時(shí)，個(gè)別情況可延長至48小時(shí)。,傳染病學(xué)（第9版）,傳染病學(xué)（第9版）,圍手術(shù)期預(yù)防用抗菌藥物選擇,（四）抗菌藥物臨床應(yīng)用策略,傳染病學(xué)（第9版）,抗感染治療降階梯策略（de-escalating therapy）：病原菌不明確感染者，初始治療應(yīng)采取廣譜抗菌藥物或聯(lián)合治療；在一旦病原學(xué)診斷明確后（4872小時(shí)后）應(yīng)立即改為敏感和針對性強(qiáng)的窄譜抗菌藥物。 抗菌藥物短程治療策略：減少醫(yī)療費(fèi)用，減緩細(xì)菌耐藥壓力，對控制耐藥具有重要價(jià)值。 抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用：主要用于病原不明確的嚴(yán)重感染、長時(shí)間用藥避免耐藥產(chǎn)生、復(fù)數(shù)菌感染以及毒性大需要減少劑量使用的藥物等。 減少細(xì)菌耐藥的抗菌藥物應(yīng)用策略：面對細(xì)菌耐藥，如何控制耐藥菌流行與治療耐藥菌感染同樣重要。 抗菌藥物限制、抗菌藥物輪換、策略性抗菌藥物干預(yù)以及抗菌藥物多樣性使用對減少細(xì)菌耐藥具有一定臨床意義。,（五）常見耐藥菌感染治療,傳染病學(xué)（第9版）,臨床常見耐藥菌感染治療藥物選擇,
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