《化學藥品藥學審評策略及審評案例分析》學習.ppt

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江蘇弘惠醫(yī)藥研發(fā)中心蘇晉,化學藥品藥學審評策略及審評案例分析,,化學藥品藥學審評的基本策略,截至2012年2月,CDE審評任務的現狀,,化學藥品藥學審評的基本策略,基于科學的問題探討,明確問題，認清方向，調整策略,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應按照其規(guī)律有序開展，審評應遵循其規(guī)律采取不同策略。,審評部門 未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期區(qū)分關注的重點 早期臨床階段對藥學部分的技術資料要求過多 創(chuàng)新藥技術管理和風險控制經驗不足,研究者 未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時期開展研究 研發(fā)早期過分強調藥學方面研究 委托式研究，缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計劃 研發(fā)目標不明確 研究者風險識別能力和控制能力不足,,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,1 創(chuàng)新藥的藥學研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進程不斷延伸的，不同階段藥學研究目的不同。藥學審評要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進性和不確定性，審評所把握的技術要求應與研發(fā)階段相適應。,Ⅰ期臨床申請 藥理毒理專業(yè)是評價的核心 藥學審評重點關注和安全性相關的問題，包括雜質、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產條件和滅菌/除菌方法等,,,※,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,NDA申請 臨床/藥學專業(yè)是評價的核心 藥學審評要基于歷史批次的生產數據和批分析數據對所建立的藥品質量控制體系進行全面評價,,,Ⅱ/Ⅲ期臨床申請 臨床專業(yè)是評價的核心 藥學審評依然是關注與安全性相關的問題，包括持續(xù)更新的與安全性相關的雜質、穩(wěn)定性等方面的數據，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導致雜質譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無菌制劑滅菌方法的變更等,,,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,2 根據藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應藥學研究計劃，協調開展相關工作，避免藥學研究與其它研究割裂進行。,分別委托不同單位進行研究 研究之間沒有溝通 藥理毒理各項研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié),,,※,,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,3 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應提交充足的藥學研究信息，其數量和深度因以下因素存在差異，重點集中字風險控制和臨床試驗用藥品的質量,臨床研究階段 臨床試驗類型和持續(xù)時間 受試者（志愿者/患者，人群，數量） 疾病的性質和嚴重性 產品的性質（藥物結構/作用機制的新穎性/劑型/給藥途徑/給藥劑量等） 已暴露的和潛在的風險,※,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,4 創(chuàng)新藥藥學研究中應注意試驗數據的持續(xù)、翔實記錄，特別注意關鍵數據的記錄和積累（如批分析報告/圖譜，批生產記錄等） ——用于評價各研究階段獲得數據之間的相關性，及研究階段數據和擬上市藥品之間的相關性 ——用于支持產品上市時建立完善的質量控制體系（如過程控制，質量標準的論證）,臨床研究批次產品的雜質控制，應得到動物安全性評價試驗用樣品的雜質數據支持 用于臨床前動物試驗、臨床試驗等不同試驗的藥物質量具有可比性,,,※,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,5 其他方面的考慮 5.1 臨床試驗用藥的GMP生產要求 臨床試驗用藥物應當在符合GMP的車間制備，制備過程應當嚴格執(zhí)行GMP的要求 ——《藥品注冊管理辦法》第三十五條 按照確認的操作規(guī)程進行生產 適合的生產設備與生產環(huán)境 完整的生產檢驗記錄 5.2 臨床試驗樣品的保存——所有樣品,※,——用于評價各研究階段獲得數據之間的相關性，及研究階段數據和擬上市藥品之間的相關性,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術要求,創(chuàng)新藥藥學研究與評價的考慮,5.3 對于應用新技術或復雜技術的IND，藥學方面可能需要更詳細的研究和控制 5.4 IND階段的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個臨床試驗階段 各項考察指標在計劃進行的臨床研究期間應符合要求,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,（一）研究與評價原則,藥品研究與評價的基本原則 安全、有效、質量可控 3類藥證據的獲取方式 ——按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據 （藥理毒理與完整的臨床研究，成本高） ——立題認可后，按照仿制藥：質量一致基礎上借用原研發(fā)廠安全有效性的證據，然后再通過國內的臨床研究證明用于國人的安全有效性。 （橋接性的臨床研究，成本低）,按照仿制藥的思路進行研發(fā)有一些難點,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,（二）藥學研究與評價策略,立題的合理性（藥學研究與評價的前提） 國外上市背景和國內臨床前景 明確藥學研究的目標 充分了解國外上市的原研藥物的質量，確立仿制的目標（目標藥品的質量概況 QTPP） 分析原研產品和參考文獻信息 獲取一致性的證據 系統(tǒng)科學的實驗證明和文獻信息比較,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,（三）一致性評價要點,活性成分的化學結構、劑型與規(guī)格 制劑雜質的一致性 原料藥雜質的一致性 制劑的性能 藥學研發(fā)的階段性要求,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,制劑雜質的一致性,關系到用藥的安全性，對有效性影響較小 一致性比較的重點與難點（批數、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產品進行對比，也有時參考藥典 雜質“一致性”評價的基礎 分析方法的可行性、雜質的定性 雜質“一致性”評價的原則 大于鑒定限的特定雜質應結構抑制，含量相當 非特定雜質不得大于鑒定限 總雜質的量也應基本一致,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,制劑雜質的一致性,關系到用藥的安全性，對有效性影響較小 一致性比較的重點與難點（批數、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產品進行對比，也有時參考藥典 雜質“一致性”評價的基礎 分析方法的可行性、雜質的定性 雜質“一致性”評價的原則 大于鑒定限的特定雜質應結構抑制，含量相當 非特定雜質不得大于鑒定限 總雜質的量也應基本一致,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,原料藥雜質的一致性,原料藥雜質一致性比較的難點： 無法獲得原研發(fā)的原料藥做參比 比較的途徑： 1）與原研發(fā)廠制劑進行對比 大于鑒定限的確定結構，分析來源，逆推合成路線，再仿制該路線來保證一致性。 2) 如已收入國外藥典，可參考藥典 評估藥典標準是否符合雜質指導原則，然后分析自制原料是否符合要求，初步確定一致性，再通過研制制劑與原研制劑雜質對比來最終確認。,鑒定限：0.10%或0.05%，根據服用量,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,制劑性能的一致性,關系到用藥的安全性、有效性，也是一致性評價的重點與難點。 劑型不同，性能指標也不同 應選取關鍵質量屬性進行對比研究 如固體口服制劑的溶出度等，注意方法的區(qū)分能力、原料藥的BSC分類、多種溶出介質。,BSC分類是以藥物溶解性和滲透性高低來分類的，共四類,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,藥學研發(fā)的階段性要求,為了避免浪費有限的臨床資源，申報臨床階段，就應完成較為完善的藥學研究工作。 申報臨床前：應進行工藝放大研究，確定關鍵工藝與關鍵工藝參數，完成分析方法的驗證，采用中試及以上規(guī)模的樣品與原研品進行質量對比研究。 申報生產前：重點根據臨床研究批次樣品的生產工藝與質量確定本品的生產與質量控制體系，進行必要的工藝驗證。,研究與評價的策略及要點,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例1:A片劑,品種概況 本品于1966年首先在美國上市，1979年在日本獲準上市，其標準收載于日本藥品標準。在其他國家沒有上市。 為中樞性肌肉松弛劑，用于運動器官疾患及疼痛等的治療。 關于立題的有關信息 經檢索FDA網站，在美國原研片目前狀態(tài)為“discontinue”，原因不明，在美國最后一次更新說明書的時間為1981年。 本品最初的毒性作用表現為中樞神經抑制和嚴重昏迷事件等。 對于立題的評價 本品在國外上市時間較早，且原研已經撤市，未提供本品在國外進行的系統(tǒng)規(guī)范的臨床試驗數據。 本品用于緩解腰背痛、椎間肌肉痛等的疼痛，但存在較大的副作用，故本品用藥的風險大于利益。 作為一般性鎮(zhèn)痛藥，主流產品還是非甾體類抗炎藥品；作為肌松劑，其使用范圍遠小于阿司匹林和對乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推薦的藥物范疇中。所以本品在臨床上優(yōu)勢不明顯，且并非不可替代。,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,品種概況 2008年陸續(xù)在歐美批準上市，化合物未在中國申請專利，但曾申請過晶型專利被駁回。 專利顯示本品至少有6種晶型，采用粉末-X衍射可以檢出0.5%的不同晶型。部分晶型間可以互相轉化，6種晶型均是有用的，考慮到晶型的穩(wěn)定性與工業(yè)生產，選擇晶型Ⅰ做成制劑。,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,國內仿制片劑的研發(fā)情況 進行了原輔料相容性試驗結果良好；提供了處方、工藝的研究資料，所用原料藥的平均粒徑小于50μm 參照專利文獻處方制備樣品，在pH5.5、6.8緩沖液中，與原研產品進行了溶出對比；按擬定處方、工藝，自制樣品的溶出度略高于原研產品 申報臨床的三批樣品（即為質量研究樣品）的批量均為900片左右。 采用粉末X-射線法測定（輔料無干擾），制劑中原料藥的晶型未變，與原料藥的晶型一致，且在放置過程中不發(fā)生變化（穩(wěn)定性試驗對晶型進行了考察） 雜質；HPLC法測定，梯度洗脫，檢測波長314nm（主藥最大吸收波長）；進行了破壞性試驗。質量標準規(guī)定總雜質不得過1.0%（樣品實測值0.22～0.23%，主成份自身對照法定量） 溶出度：在水、0.1N鹽酸、pH5.5和pH6.8磷酸鹽緩沖液等5種介質中進行了研究（漿法、75rpm、UV法測定）。結果：在0.1N鹽酸中幾乎無溶出，在水、pH5.5磷酸鹽緩沖液、Mcllvaine緩沖液（pH5.5）中45分鐘時溶出標示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中可溶出完全（20min基本溶出完全） 質量標準：漿法，溶出介質pH6.8磷酸鹽緩沖液，75rpm；限度為30min溶出標示量的75%,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,案例分析 1、僅提供了小試樣品、小試處方及工藝，未進行中試放大 ——應調研原研產品的處方，確定輔料種類；作為片劑，應考察原料藥的關鍵理化性質，并研究其對溶出的影響；工藝的篩選與研究也不夠充分 ——應通過中試放大研究，確定關鍵工藝步驟與關鍵工藝參數及范圍 2、進行質量研究的樣品批量僅900片 ——樣品無代表性，不能保證臨床樣品、商業(yè)化生產樣品與原研品質量一致 3、有關物質檢查方法未經充分驗證，未與國外上市的原研產品進行雜質對比研究，雜質控制不全面，限度依據不足 ——應根據雜質譜分析的結果選擇合適的雜質檢查方法，并進行規(guī)范的方法學驗證，證明方法的可行性 ——應與國外上市的原研產品進行雜質對比研究，包括雜質個數、種類（保留時間、定性鑒定）及含量，證明雜質的一致性 ——根據對比研究的結果在質量標準中制訂各特定雜質、任一單個雜質與總雜質的合理限度,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例2:B片劑,4、未與國外上市的原研產品進行多種介質中溶出行為的對比研究 ——應對原料藥在不同pH條件下的溶解度進行研究，以選擇適宜的溶出介質 ——應考察溶出度測定方法的區(qū)分能力，保證方法的可行性 ——應與國外上市的原研產品進行多種介質中（如0.1N鹽酸、ph4.5、不同pH的緩沖溶液及加表面活性劑的介質等）溶出行為的比較研究，以全面考察二者在溶出性能上的差異，盡量減少人體生物不等效的風險,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,品種概況 最早于1989年在英國首次上市，規(guī)格為2.5mg。 目前已在世界上30多個國家上市，并被載入美國藥典，英國藥典和歐洲藥典，但未在我國上市。 BP2012版片劑標準 溶出度：介質為500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，漿法50轉/分 有關物質：C8柱，乙腈：四氫呋喃：水（125：270：625）,檢測波長230nm，流速1.2ml/分。雜質B不得過0.9%，雜質D不得過0.5%，其它任一雜質不得過0.25%，總雜質不得過2.0%,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,雜質譜分析,審 評 案 例,雜質D,雜質A-C A. R=C2H5，R′=CH3 B. R=R′=CH(CH3)2 C. R=R′=CH3,伊拉地平 Isradipine,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,國內仿制片劑的研發(fā)概況 原料藥難溶于水，提供了非常簡單的處方篩選資料，從2個處方中篩選得到最終處方。各工藝參數的確定沒有篩選過程。3批樣品的批量約為5000片 進行了輔料干擾研究與酸、堿、氧化、高溫、強光破壞性試驗，未進行其他方法學研究。C18柱，甲醇—水（50：50）為流動相，檢測波長230nm。限度為：單個雜質不得過0.5%，總雜質不得過2.0%,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,對溶出介質中表面活性劑的濃度（0.1%、0.2%、0.25%）進行了篩選研究，結果顯示樣品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸鈉溶液中溶出度皆低于75%，因而選擇0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液。 另外，還對轉速（75、100、120rpm）進行了篩選，確定轉速為100轉/分,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,案例分析 1、作為原料藥難溶于水的片劑，應對原料藥的晶型、溶解性與粒度等進行研究，應對原研廠產品的處方進行調研確定輔料種類，應采用合適的制劑性能指標對處方與工藝參數進行篩選優(yōu)化 2、未對雜質譜與降解途徑進行分析，驗證也不完善。未對比國外藥典收載的方法與自己的方法，不能證明方法的可行性。未對特定雜質進行研究與控制，雜質的控制不全面，限度沒有依據,審 評 案 例,注冊分類3藥品的評價策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,3、未對比國外藥典收載的溶出度方法與自己的方法，也未對方法的區(qū)分能力進行考察，不能證明方法的可行性。應與國外原研產品進行多種介質下的溶出度對比 4、作為仿制國外已上市的藥品，既未與國外已上市藥品進行必要的對比研究，也未參考國外藥典收載的質量標準進行研究。提供的資料尚不能證明本品的質量可控性及與國外已上市藥品質量的一致性,審 評 案 例,改鹽、改劑型品種的基本考慮,存在的問題,改鹽、改劑型品種的基本考慮,嚴格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也高度關注改鹽藥品的立題,不批準的主要原因： 改鹽改劑型的產品未顯示臨床應用優(yōu)勢，未能解決目前臨床治療中的問題（立題存在問題） 引入新的安全、有效或質量問題 質量控制存在較大缺陷，不符合知道原則要求 化合物本身的安全有效性存在問題（立題存在問題）,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改鹽？,原料藥成鹽后會影響： 理化性質（溶解性、熔點、流動性、吸濕性、晶型……） 如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛爾（降低溶解度） 奧美拉唑-奧美拉唑鈉（增加溶解度） 穩(wěn)定性,立題的考慮,影響制劑研究開發(fā)的重要因素， 原研發(fā)廠非常重視鹽基的選擇,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改鹽？,鹽基選擇的一般考慮： 安全有效性 理化性質和穩(wěn)定性 批量生產的可行性,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改鹽？,改鹽的立題合理性 在現有產品基礎上的優(yōu)化 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 通過對現有產品理化性質或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產需求，進而更好滿足臨床治療需求 規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產品） 臨床急需的產品 符合鹽基選擇的一般要求 嚴格的質量控制體系 ——生產過程的控制 ——終產品質量的控制 質量不低于原產品,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改劑型？,劑型選擇的一般考慮： 臨床治療的需要 速釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑 臨床使用順應性的需要 適應癥的特點，患者人群的特點 原料藥理化性質及生物學性質 溶解性、流動性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期……,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改劑型？,改劑型的兩種考慮： 在現有產品基礎上的優(yōu)化 臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵 普通劑型的互改 如：片劑-膠囊劑 臨床上無意義，對患者監(jiān)管均無益處,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進行改劑型？,現有產品基礎上的優(yōu)化： 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 以臨床治療需求為導向，改劑型后具有臨床應用優(yōu)勢 采用新技術以提高藥品的質量和安全性,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例一：改鹽產品,1**鈣→ **鈉 現有產品情況： **鈣注射液為該適應證領域的一線治療藥物，臨床使用時需與另一種注射液合并用藥，但兩者何勇時易發(fā)生沉淀，故臨床使用時需分別靜脈滴注，給臨床應用帶來極大不便。 設計目標： 將該產品改為鈉鹽，解決臨床使用的配伍問題,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例一：改鹽產品,研究證據 改鹽產品的配伍穩(wěn)定性研究結果顯示兩者配伍穩(wěn)定性符合臨床用藥要求，未見沉淀現象 臨床試驗證實改鹽前后產品的臨床療效和安全性基本相當 質量對比研究證明改鹽后的產品質量特性和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產品，質量控制的各個方面符合各項指導原則要求 點評：立題結合臨床需求，對比研究也充分證明改鹽的優(yōu)勢，且質量和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產品,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例二：改劑型產品,**片→**緩釋片 申請人立題依據：目前國內外均無口服緩釋制劑上市，改為緩釋片后： ①減少給藥次數，增加臨床用藥順應性； ②降低血藥濃度的波動，將減少不良反應的發(fā)生,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例二：改劑型產品,化合物生物學特點 普通片臨床實踐情況 每日給藥1次 從低劑量開始逐漸加量 廣泛的臨床使用經驗顯示本品耐受性良好（摘自說明書）,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例二：改劑型產品,普通片改為緩釋片： 擬定每天給藥1次，給藥次數方面并無優(yōu)勢 血藥濃度波動與不良反應的關系？ 如何對所預期的體內緩釋行為進行設計？ 如何進行臨床研究方案的設計？ 處方工藝篩選的依據如何確定？ 點評：以上的存疑使改劑型產品的設計目標模糊不清，導致整個研究工作方向產生偏離,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案 例 小 結,成功案例： 對現有產品分析準確全面，擬解決的臨床應用問題分析準確，改鹽改劑型產品設計目標定位準確 研究工作圍繞立體展開，研究結果充分支持立題依據的合理性 質量控制研究全面 不成功案例： 在立題合理性、依據是否充分等出現了問題,案 例 分 析,仿制藥及補充申請審評策略及案例,口服固體制劑審評策略及案例 注射劑審評策略及案例 補充申請審評策略及案例,請聽下回分解！,謝謝！,Thanks!,