《化學(xué)藥品藥學(xué)審評(píng)策略及審評(píng)案例分析》學(xué)習(xí).ppt

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江蘇弘惠醫(yī)藥研發(fā)中心蘇晉,化學(xué)藥品藥學(xué)審評(píng)策略及審評(píng)案例分析,,化學(xué)藥品藥學(xué)審評(píng)的基本策略,截至2012年2月,CDE審評(píng)任務(wù)的現(xiàn)狀,,化學(xué)藥品藥學(xué)審評(píng)的基本策略,基于科學(xué)的問(wèn)題探討,明確問(wèn)題，認(rèn)清方向，調(diào)整策略,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開展，審評(píng)應(yīng)遵循其規(guī)律采取不同策略。,審評(píng)部門 未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時(shí)期區(qū)分關(guān)注的重點(diǎn) 早期臨床階段對(duì)藥學(xué)部分的技術(shù)資料要求過(guò)多 創(chuàng)新藥技術(shù)管理和風(fēng)險(xiǎn)控制經(jīng)驗(yàn)不足,研究者 未按照創(chuàng)新藥研發(fā)不同時(shí)期開展研究 研發(fā)早期過(guò)分強(qiáng)調(diào)藥學(xué)方面研究 委托式研究，缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計(jì)劃 研發(fā)目標(biāo)不明確 研究者風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別能力和控制能力不足,,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,1 創(chuàng)新藥的藥學(xué)研究的深度和廣度是隨著藥物開發(fā)進(jìn)程不斷延伸的，不同階段藥學(xué)研究目的不同。藥學(xué)審評(píng)要充分考慮創(chuàng)新藥研發(fā)的漸進(jìn)性和不確定性，審評(píng)所把握的技術(shù)要求應(yīng)與研發(fā)階段相適應(yīng)。,Ⅰ期臨床申請(qǐng) 藥理毒理專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心 藥學(xué)審評(píng)重點(diǎn)關(guān)注和安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無(wú)菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等,,,※,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,NDA申請(qǐng) 臨床/藥學(xué)專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心 藥學(xué)審評(píng)要基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)對(duì)所建立的藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評(píng)價(jià),,,Ⅱ/Ⅲ期臨床申請(qǐng) 臨床專業(yè)是評(píng)價(jià)的核心 藥學(xué)審評(píng)依然是關(guān)注與安全性相關(guān)的問(wèn)題，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)，以及可能影響藥物安全性的各類變更，例如導(dǎo)致雜質(zhì)譜發(fā)生變化的原料藥合成工藝變更、可能影響生物利用度的制劑處方工藝變更、無(wú)菌制劑滅菌方法的變更等,,,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,2 根據(jù)藥物開發(fā)總體研發(fā)策略制定相應(yīng)藥學(xué)研究計(jì)劃，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作，避免藥學(xué)研究與其它研究割裂進(jìn)行。,分別委托不同單位進(jìn)行研究 研究之間沒(méi)有溝通 藥理毒理各項(xiàng)研究之間，臨床各期研究之間脫節(jié)；同時(shí)，藥理毒理和臨床研究之間脫節(jié),,,※,,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,3 創(chuàng)新藥各研發(fā)階段應(yīng)提交充足的藥學(xué)研究信息，其數(shù)量和深度因以下因素存在差異，重點(diǎn)集中字風(fēng)險(xiǎn)控制和臨床試驗(yàn)用藥品的質(zhì)量,臨床研究階段 臨床試驗(yàn)類型和持續(xù)時(shí)間 受試者（志愿者/患者，人群，數(shù)量） 疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性 產(chǎn)品的性質(zhì)（藥物結(jié)構(gòu)/作用機(jī)制的新穎性/劑型/給藥途徑/給藥劑量等） 已暴露的和潛在的風(fēng)險(xiǎn),※,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,4 創(chuàng)新藥藥學(xué)研究中應(yīng)注意試驗(yàn)數(shù)據(jù)的持續(xù)、翔實(shí)記錄，特別注意關(guān)鍵數(shù)據(jù)的記錄和積累（如批分析報(bào)告/圖譜，批生產(chǎn)記錄等） ——用于評(píng)價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性 ——用于支持產(chǎn)品上市時(shí)建立完善的質(zhì)量控制體系（如過(guò)程控制，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的論證）,臨床研究批次產(chǎn)品的雜質(zhì)控制，應(yīng)得到動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)用樣品的雜質(zhì)數(shù)據(jù)支持 用于臨床前動(dòng)物試驗(yàn)、臨床試驗(yàn)等不同試驗(yàn)的藥物質(zhì)量具有可比性,,,※,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,5 其他方面的考慮 5.1 臨床試驗(yàn)用藥的GMP生產(chǎn)要求 臨床試驗(yàn)用藥物應(yīng)當(dāng)在符合GMP的車間制備，制備過(guò)程應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行GMP的要求 ——《藥品注冊(cè)管理辦法》第三十五條 按照確認(rèn)的操作規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn) 適合的生產(chǎn)設(shè)備與生產(chǎn)環(huán)境 完整的生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄 5.2 臨床試驗(yàn)樣品的保存——所有樣品,※,——用于評(píng)價(jià)各研究階段獲得數(shù)據(jù)之間的相關(guān)性，及研究階段數(shù)據(jù)和擬上市藥品之間的相關(guān)性,創(chuàng)新藥不同研發(fā)階段的考慮與技術(shù)要求,創(chuàng)新藥藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的考慮,5.3 對(duì)于應(yīng)用新技術(shù)或復(fù)雜技術(shù)的IND，藥學(xué)方面可能需要更詳細(xì)的研究和控制 5.4 IND階段的穩(wěn)定性研究 穩(wěn)定性研究平行開展且持續(xù)至整個(gè)臨床試驗(yàn)階段 各項(xiàng)考察指標(biāo)在計(jì)劃進(jìn)行的臨床研究期間應(yīng)符合要求,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,（一）研究與評(píng)價(jià)原則,藥品研究與評(píng)價(jià)的基本原則 安全、有效、質(zhì)量可控 3類藥證據(jù)的獲取方式 ——按照創(chuàng)新藥：主要靠自行研發(fā)獲取證據(jù) （藥理毒理與完整的臨床研究，成本高） ——立題認(rèn)可后，按照仿制藥：質(zhì)量一致基礎(chǔ)上借用原研發(fā)廠安全有效性的證據(jù)，然后再通過(guò)國(guó)內(nèi)的臨床研究證明用于國(guó)人的安全有效性。 （橋接性的臨床研究，成本低）,按照仿制藥的思路進(jìn)行研發(fā)有一些難點(diǎn),研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,（二）藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)策略,立題的合理性（藥學(xué)研究與評(píng)價(jià)的前提） 國(guó)外上市背景和國(guó)內(nèi)臨床前景 明確藥學(xué)研究的目標(biāo) 充分了解國(guó)外上市的原研藥物的質(zhì)量，確立仿制的目標(biāo)（目標(biāo)藥品的質(zhì)量概況 QTPP） 分析原研產(chǎn)品和參考文獻(xiàn)信息 獲取一致性的證據(jù) 系統(tǒng)科學(xué)的實(shí)驗(yàn)證明和文獻(xiàn)信息比較,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,（三）一致性評(píng)價(jià)要點(diǎn),活性成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)、劑型與規(guī)格 制劑雜質(zhì)的一致性 原料藥雜質(zhì)的一致性 制劑的性能 藥學(xué)研發(fā)的階段性要求,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,制劑雜質(zhì)的一致性,關(guān)系到用藥的安全性，對(duì)有效性影響較小 一致性比較的重點(diǎn)與難點(diǎn)（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，也有時(shí)參考藥典 雜質(zhì)“一致性”評(píng)價(jià)的基礎(chǔ) 分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性 雜質(zhì)“一致性”評(píng)價(jià)的原則 大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含量相當(dāng) 非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限 總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,制劑雜質(zhì)的一致性,關(guān)系到用藥的安全性，對(duì)有效性影響較小 一致性比較的重點(diǎn)與難點(diǎn)（批數(shù)、代表性、中試規(guī)模） 與原研發(fā)廠產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，也有時(shí)參考藥典 雜質(zhì)“一致性”評(píng)價(jià)的基礎(chǔ) 分析方法的可行性、雜質(zhì)的定性 雜質(zhì)“一致性”評(píng)價(jià)的原則 大于鑒定限的特定雜質(zhì)應(yīng)結(jié)構(gòu)抑制，含量相當(dāng) 非特定雜質(zhì)不得大于鑒定限 總雜質(zhì)的量也應(yīng)基本一致,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,原料藥雜質(zhì)的一致性,原料藥雜質(zhì)一致性比較的難點(diǎn)： 無(wú)法獲得原研發(fā)的原料藥做參比 比較的途徑： 1）與原研發(fā)廠制劑進(jìn)行對(duì)比 大于鑒定限的確定結(jié)構(gòu)，分析來(lái)源，逆推合成路線，再仿制該路線來(lái)保證一致性。 2) 如已收入國(guó)外藥典，可參考藥典 評(píng)估藥典標(biāo)準(zhǔn)是否符合雜質(zhì)指導(dǎo)原則，然后分析自制原料是否符合要求，初步確定一致性，再通過(guò)研制制劑與原研制劑雜質(zhì)對(duì)比來(lái)最終確認(rèn)。,鑒定限：0.10%或0.05%，根據(jù)服用量,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,制劑性能的一致性,關(guān)系到用藥的安全性、有效性，也是一致性評(píng)價(jià)的重點(diǎn)與難點(diǎn)。 劑型不同，性能指標(biāo)也不同 應(yīng)選取關(guān)鍵質(zhì)量屬性進(jìn)行對(duì)比研究 如固體口服制劑的溶出度等，注意方法的區(qū)分能力、原料藥的BSC分類、多種溶出介質(zhì)。,BSC分類是以藥物溶解性和滲透性高低來(lái)分類的，共四類,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,藥學(xué)研發(fā)的階段性要求,為了避免浪費(fèi)有限的臨床資源，申報(bào)臨床階段，就應(yīng)完成較為完善的藥學(xué)研究工作。 申報(bào)臨床前：應(yīng)進(jìn)行工藝放大研究，確定關(guān)鍵工藝與關(guān)鍵工藝參數(shù)，完成分析方法的驗(yàn)證，采用中試及以上規(guī)模的樣品與原研品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究。 申報(bào)生產(chǎn)前：重點(diǎn)根據(jù)臨床研究批次樣品的生產(chǎn)工藝與質(zhì)量確定本品的生產(chǎn)與質(zhì)量控制體系，進(jìn)行必要的工藝驗(yàn)證。,研究與評(píng)價(jià)的策略及要點(diǎn),注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例1:A片劑,品種概況 本品于1966年首先在美國(guó)上市，1979年在日本獲準(zhǔn)上市，其標(biāo)準(zhǔn)收載于日本藥品標(biāo)準(zhǔn)。在其他國(guó)家沒(méi)有上市。 為中樞性肌肉松弛劑，用于運(yùn)動(dòng)器官疾患及疼痛等的治療。 關(guān)于立題的有關(guān)信息 經(jīng)檢索FDA網(wǎng)站，在美國(guó)原研片目前狀態(tài)為“discontinue”，原因不明，在美國(guó)最后一次更新說(shuō)明書的時(shí)間為1981年。 本品最初的毒性作用表現(xiàn)為中樞神經(jīng)抑制和嚴(yán)重昏迷事件等。 對(duì)于立題的評(píng)價(jià) 本品在國(guó)外上市時(shí)間較早，且原研已經(jīng)撤市，未提供本品在國(guó)外進(jìn)行的系統(tǒng)規(guī)范的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 本品用于緩解腰背痛、椎間肌肉痛等的疼痛，但存在較大的副作用，故本品用藥的風(fēng)險(xiǎn)大于利益。 作為一般性鎮(zhèn)痛藥，主流產(chǎn)品還是非甾體類抗炎藥品；作為肌松劑，其使用范圍遠(yuǎn)小于阿司匹林和對(duì)乙酰氨基酚或布洛芬，也未在WHO推薦的藥物范疇中。所以本品在臨床上優(yōu)勢(shì)不明顯，且并非不可替代。,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例2:B片劑,品種概況 2008年陸續(xù)在歐美批準(zhǔn)上市，化合物未在中國(guó)申請(qǐng)專利，但曾申請(qǐng)過(guò)晶型專利被駁回。 專利顯示本品至少有6種晶型，采用粉末-X衍射可以檢出0.5%的不同晶型。部分晶型間可以互相轉(zhuǎn)化，6種晶型均是有用的，考慮到晶型的穩(wěn)定性與工業(yè)生產(chǎn)，選擇晶型Ⅰ做成制劑。,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例2:B片劑,國(guó)內(nèi)仿制片劑的研發(fā)情況 進(jìn)行了原輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果良好；提供了處方、工藝的研究資料，所用原料藥的平均粒徑小于50μm 參照專利文獻(xiàn)處方制備樣品，在pH5.5、6.8緩沖液中，與原研產(chǎn)品進(jìn)行了溶出對(duì)比；按擬定處方、工藝，自制樣品的溶出度略高于原研產(chǎn)品 申報(bào)臨床的三批樣品（即為質(zhì)量研究樣品）的批量均為900片左右。 采用粉末X-射線法測(cè)定（輔料無(wú)干擾），制劑中原料藥的晶型未變，與原料藥的晶型一致，且在放置過(guò)程中不發(fā)生變化（穩(wěn)定性試驗(yàn)對(duì)晶型進(jìn)行了考察） 雜質(zhì)；HPLC法測(cè)定，梯度洗脫，檢測(cè)波長(zhǎng)314nm（主藥最大吸收波長(zhǎng)）；進(jìn)行了破壞性試驗(yàn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定總雜質(zhì)不得過(guò)1.0%（樣品實(shí)測(cè)值0.22～0.23%，主成份自身對(duì)照法定量） 溶出度：在水、0.1N鹽酸、pH5.5和pH6.8磷酸鹽緩沖液等5種介質(zhì)中進(jìn)行了研究（漿法、75rpm、UV法測(cè)定）。結(jié)果：在0.1N鹽酸中幾乎無(wú)溶出，在水、pH5.5磷酸鹽緩沖液、Mcllvaine緩沖液（pH5.5）中45分鐘時(shí)溶出標(biāo)示量的13%、55%、94%，在pH6.8磷酸鹽緩沖液中可溶出完全（20min基本溶出完全） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：漿法，溶出介質(zhì)pH6.8磷酸鹽緩沖液，75rpm；限度為30min溶出標(biāo)示量的75%,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例2:B片劑,案例分析 1、僅提供了小試樣品、小試處方及工藝，未進(jìn)行中試放大 ——應(yīng)調(diào)研原研產(chǎn)品的處方，確定輔料種類；作為片劑，應(yīng)考察原料藥的關(guān)鍵理化性質(zhì)，并研究其對(duì)溶出的影響；工藝的篩選與研究也不夠充分 ——應(yīng)通過(guò)中試放大研究，確定關(guān)鍵工藝步驟與關(guān)鍵工藝參數(shù)及范圍 2、進(jìn)行質(zhì)量研究的樣品批量?jī)H900片 ——樣品無(wú)代表性，不能保證臨床樣品、商業(yè)化生產(chǎn)樣品與原研品質(zhì)量一致 3、有關(guān)物質(zhì)檢查方法未經(jīng)充分驗(yàn)證，未與國(guó)外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，雜質(zhì)控制不全面，限度依據(jù)不足 ——應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)譜分析的結(jié)果選擇合適的雜質(zhì)檢查方法，并進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗(yàn)證，證明方法的可行性 ——應(yīng)與國(guó)外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)比研究，包括雜質(zhì)個(gè)數(shù)、種類（保留時(shí)間、定性鑒定）及含量，證明雜質(zhì)的一致性 ——根據(jù)對(duì)比研究的結(jié)果在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂各特定雜質(zhì)、任一單個(gè)雜質(zhì)與總雜質(zhì)的合理限度,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例2:B片劑,4、未與國(guó)外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中溶出行為的對(duì)比研究 ——應(yīng)對(duì)原料藥在不同pH條件下的溶解度進(jìn)行研究，以選擇適宜的溶出介質(zhì) ——應(yīng)考察溶出度測(cè)定方法的區(qū)分能力，保證方法的可行性 ——應(yīng)與國(guó)外上市的原研產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)中（如0.1N鹽酸、ph4.5、不同pH的緩沖溶液及加表面活性劑的介質(zhì)等）溶出行為的比較研究，以全面考察二者在溶出性能上的差異，盡量減少人體生物不等效的風(fēng)險(xiǎn),審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,品種概況 最早于1989年在英國(guó)首次上市，規(guī)格為2.5mg。 目前已在世界上30多個(gè)國(guó)家上市，并被載入美國(guó)藥典，英國(guó)藥典和歐洲藥典，但未在我國(guó)上市。 BP2012版片劑標(biāo)準(zhǔn) 溶出度：介質(zhì)為500ml0.1%的十二烷基二甲基氧化胺溶液，漿法50轉(zhuǎn)/分 有關(guān)物質(zhì)：C8柱，乙腈：四氫呋喃：水（125：270：625）,檢測(cè)波長(zhǎng)230nm，流速1.2ml/分。雜質(zhì)B不得過(guò)0.9%，雜質(zhì)D不得過(guò)0.5%，其它任一雜質(zhì)不得過(guò)0.25%，總雜質(zhì)不得過(guò)2.0%,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,雜質(zhì)譜分析,審 評(píng) 案 例,雜質(zhì)D,雜質(zhì)A-C A. R=C2H5，R′=CH3 B. R=R′=CH(CH3)2 C. R=R′=CH3,伊拉地平 Isradipine,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,國(guó)內(nèi)仿制片劑的研發(fā)概況 原料藥難溶于水，提供了非常簡(jiǎn)單的處方篩選資料，從2個(gè)處方中篩選得到最終處方。各工藝參數(shù)的確定沒(méi)有篩選過(guò)程。3批樣品的批量約為5000片 進(jìn)行了輔料干擾研究與酸、堿、氧化、高溫、強(qiáng)光破壞性試驗(yàn)，未進(jìn)行其他方法學(xué)研究。C18柱，甲醇—水（50：50）為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)230nm。限度為：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)不得過(guò)0.5%，總雜質(zhì)不得過(guò)2.0%,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,對(duì)溶出介質(zhì)中表面活性劑的濃度（0.1%、0.2%、0.25%）進(jìn)行了篩選研究，結(jié)果顯示樣品在0.1%和0.2%的十二烷基硫酸鈉溶液中溶出度皆低于75%，因而選擇0.25%的十二烷基硫酸鈉溶液。 另外，還對(duì)轉(zhuǎn)速（75、100、120rpm）進(jìn)行了篩選，確定轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分,審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,案例分析 1、作為原料藥難溶于水的片劑，應(yīng)對(duì)原料藥的晶型、溶解性與粒度等進(jìn)行研究，應(yīng)對(duì)原研廠產(chǎn)品的處方進(jìn)行調(diào)研確定輔料種類，應(yīng)采用合適的制劑性能指標(biāo)對(duì)處方與工藝參數(shù)進(jìn)行篩選優(yōu)化 2、未對(duì)雜質(zhì)譜與降解途徑進(jìn)行分析，驗(yàn)證也不完善。未對(duì)比國(guó)外藥典收載的方法與自己的方法，不能證明方法的可行性。未對(duì)特定雜質(zhì)進(jìn)行研究與控制，雜質(zhì)的控制不全面，限度沒(méi)有依據(jù),審 評(píng) 案 例,注冊(cè)分類3藥品的評(píng)價(jià)策略及案例分析,案例3:伊拉地平片劑,3、未對(duì)比國(guó)外藥典收載的溶出度方法與自己的方法，也未對(duì)方法的區(qū)分能力進(jìn)行考察，不能證明方法的可行性。應(yīng)與國(guó)外原研產(chǎn)品進(jìn)行多種介質(zhì)下的溶出度對(duì)比 4、作為仿制國(guó)外已上市的藥品，既未與國(guó)外已上市藥品進(jìn)行必要的對(duì)比研究，也未參考國(guó)外藥典收載的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。提供的資料尚不能證明本品的質(zhì)量可控性及與國(guó)外已上市藥品質(zhì)量的一致性,審 評(píng) 案 例,改鹽、改劑型品種的基本考慮,存在的問(wèn)題,改鹽、改劑型品種的基本考慮,嚴(yán)格控制改劑型藥品的立題合理性，基于同樣的考慮，也高度關(guān)注改鹽藥品的立題,不批準(zhǔn)的主要原因： 改鹽改劑型的產(chǎn)品未顯示臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，未能解決目前臨床治療中的問(wèn)題（立題存在問(wèn)題） 引入新的安全、有效或質(zhì)量問(wèn)題 質(zhì)量控制存在較大缺陷，不符合知道原則要求 化合物本身的安全有效性存在問(wèn)題（立題存在問(wèn)題）,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進(jìn)行改鹽？,原料藥成鹽后會(huì)影響： 理化性質(zhì)（溶解性、熔點(diǎn)、流動(dòng)性、吸濕性、晶型……） 如：酒石酸美托洛爾-琥珀酸美托洛爾（降低溶解度） 奧美拉唑-奧美拉唑鈉（增加溶解度） 穩(wěn)定性,立題的考慮,影響制劑研究開發(fā)的重要因素， 原研發(fā)廠非常重視鹽基的選擇,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進(jìn)行改鹽？,鹽基選擇的一般考慮： 安全有效性 理化性質(zhì)和穩(wěn)定性 批量生產(chǎn)的可行性,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進(jìn)行改鹽？,改鹽的立題合理性 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 通過(guò)對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品理化性質(zhì)或者穩(wěn)定性的改善，更好的滿足制劑生產(chǎn)需求，進(jìn)而更好滿足臨床治療需求 規(guī)避專利，解決可獲得性（早期產(chǎn)品） 臨床急需的產(chǎn)品 符合鹽基選擇的一般要求 嚴(yán)格的質(zhì)量控制體系 ——生產(chǎn)過(guò)程的控制 ——終產(chǎn)品質(zhì)量的控制 質(zhì)量不低于原產(chǎn)品,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進(jìn)行改劑型？,劑型選擇的一般考慮： 臨床治療的需要 速釋制劑、緩釋制劑、靶向制劑 臨床使用順應(yīng)性的需要 適應(yīng)癥的特點(diǎn)，患者人群的特點(diǎn) 原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì) 溶解性、流動(dòng)性、穩(wěn)定性、滲透性、半衰期……,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進(jìn)行改劑型？,改劑型的兩種考慮： 在現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化 臨床上有意義，法規(guī)上鼓勵(lì) 普通劑型的互改 如：片劑-膠囊劑 臨床上無(wú)意義，對(duì)患者監(jiān)管均無(wú)益處,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,為什么進(jìn)行改劑型？,現(xiàn)有產(chǎn)品基礎(chǔ)上的優(yōu)化： 安全有效性信息明確，且為臨床治療所需要的 以臨床治療需求為導(dǎo)向，改劑型后具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì) 采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性,立題的考慮,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例一：改鹽產(chǎn)品,1**鈣→ **鈉 現(xiàn)有產(chǎn)品情況： **鈣注射液為該適應(yīng)證領(lǐng)域的一線治療藥物，臨床使用時(shí)需與另一種注射液合并用藥，但兩者何勇時(shí)易發(fā)生沉淀，故臨床使用時(shí)需分別靜脈滴注，給臨床應(yīng)用帶來(lái)極大不便。 設(shè)計(jì)目標(biāo)： 將該產(chǎn)品改為鈉鹽，解決臨床使用的配伍問(wèn)題,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例一：改鹽產(chǎn)品,研究證據(jù) 改鹽產(chǎn)品的配伍穩(wěn)定性研究結(jié)果顯示兩者配伍穩(wěn)定性符合臨床用藥要求，未見(jiàn)沉淀現(xiàn)象 臨床試驗(yàn)證實(shí)改鹽前后產(chǎn)品的臨床療效和安全性基本相當(dāng) 質(zhì)量對(duì)比研究證明改鹽后的產(chǎn)品質(zhì)量特性和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品，質(zhì)量控制的各個(gè)方面符合各項(xiàng)指導(dǎo)原則要求 點(diǎn)評(píng)：立題結(jié)合臨床需求，對(duì)比研究也充分證明改鹽的優(yōu)勢(shì)，且質(zhì)量和穩(wěn)定性特性均不低于改鹽前產(chǎn)品,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例二：改劑型產(chǎn)品,**片→**緩釋片 申請(qǐng)人立題依據(jù)：目前國(guó)內(nèi)外均無(wú)口服緩釋制劑上市，改為緩釋片后： ①減少給藥次數(shù)，增加臨床用藥順應(yīng)性； ②降低血藥濃度的波動(dòng)，將減少不良反應(yīng)的發(fā)生,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例二：改劑型產(chǎn)品,化合物生物學(xué)特點(diǎn) 普通片臨床實(shí)踐情況 每日給藥1次 從低劑量開始逐漸加量 廣泛的臨床使用經(jīng)驗(yàn)顯示本品耐受性良好（摘自說(shuō)明書）,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案例二：改劑型產(chǎn)品,普通片改為緩釋片： 擬定每天給藥1次，給藥次數(shù)方面并無(wú)優(yōu)勢(shì) 血藥濃度波動(dòng)與不良反應(yīng)的關(guān)系？ 如何對(duì)所預(yù)期的體內(nèi)緩釋行為進(jìn)行設(shè)計(jì)？ 如何進(jìn)行臨床研究方案的設(shè)計(jì)？ 處方工藝篩選的依據(jù)如何確定？ 點(diǎn)評(píng)：以上的存疑使改劑型產(chǎn)品的設(shè)計(jì)目標(biāo)模糊不清，導(dǎo)致整個(gè)研究工作方向產(chǎn)生偏離,案 例 分 析,改鹽、改劑型品種的基本考慮,案 例 小 結(jié),成功案例： 對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品分析準(zhǔn)確全面，擬解決的臨床應(yīng)用問(wèn)題分析準(zhǔn)確，改鹽改劑型產(chǎn)品設(shè)計(jì)目標(biāo)定位準(zhǔn)確 研究工作圍繞立體展開，研究結(jié)果充分支持立題依據(jù)的合理性 質(zhì)量控制研究全面 不成功案例： 在立題合理性、依據(jù)是否充分等出現(xiàn)了問(wèn)題,案 例 分 析,仿制藥及補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)策略及案例,口服固體制劑審評(píng)策略及案例 注射劑審評(píng)策略及案例 補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)策略及案例,請(qǐng)聽下回分解！,謝謝！,Thanks!,