藥理學公開課教案:第十章 腎上腺素受體激動藥
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1、 第十章 腎上腺素受體激動藥 第一節(jié) 化學、構效關系及分類 一、化學 二.構效關系 兒茶酚胺類 外周作用強,易被MAO破壞,作用短 非兒茶酚胺類外周作用弱,中樞作用強,不易被MAO破壞,作用時間長。 三、分類 第二節(jié) α受體激動藥 一、α1、α2受體激動藥 去甲腎上腺素 來源及化學 本品是腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質,藥用為人工合成品,化學性質不穩(wěn)定,遇光或中性、堿性溶液中迅速氧化呈粉紅色及至棕色而失效。
2、 體內過程 1、呼吸 口服無效 收縮血管不易被吸收 禁作iv/im 易被堿性腸液破壞 可被肝代謝 局部血管強烈收縮,易發(fā)生組織壞死 (一般采用靜滴給藥) 2、分布 不易透過血腦屏障,主要分布在心臟等臟器。 3、攝取 大部分被再攝取 攝取1(神經(jīng)末稍攝取)被攝取的NA大部分囊泡貯存
3、 故作用短暫 攝取2(非神經(jīng)末稍攝取)被攝取的NA大部分被滅活 4、代謝 外源性NA主要在肝臟代謝。NA在COMT催化下成為活性很低的間甲NA MAO 3甲氧-4羥扁桃酸(VMA) 結合酶 結合的間甲去甲腎上腺素 藥理作用 本品主要作用于α(強),對心臟β1作用弱,對β2幾乎沒作用。 1、 血管 激動α受體 使除冠狀血管以外的全部血管(以小A,小V為主)收縮。
4、 導致血管收縮 其強度,皮膚粘膜>腎>腦、肝、腸系膜>骨骼肌 冠狀血管 心臟興奮 代謝↑ 代謝產(chǎn)物(腺苷)刺激 血管擴張 NA 血壓↑ 冠脈灌注壓↑ 冠脈流量↑ 興奮血管壁突觸前膜α2 抑制NA的釋放 2、 心臟 (—) 心率↑ 激動β1受體 傳導↑ 反射性興奮迷走N 收縮↑
5、BP↑ 3、 血壓 小劑量 心臟興奮 心輸出量↑ 收縮壓↑ 脈壓差↑ 此時血管收縮作用不十分強 舒張壓略升 較大劑量 外周血管強烈收縮 收縮壓↑ 舒張壓↑ 脈壓差↓ 4、 其他 一般作用不顯著,但在大劑量時可出現(xiàn)血糖升高,增加孕婦子宮收縮頻率。 臨床應用 1、休克(禁用于出血性休克) 目前已不占主要地位,僅限于早期神經(jīng)質性休克,藥物中毒致低血壓。 使血管收縮 短期小量使用 心輸出量↑ —短時間內保證重要臟器血液供應 腦
6、血管冠脈流量↑ 血管強烈收縮(主張與α阻斷劑合用以對抗過分強烈的縮血管作用) 長期大劑量使用 導致心輸出量↓ 微循環(huán)灌注↓ 加重組織缺氧 因此切忌盲目加大劑量或長期連續(xù)使用。 2、上消化道出血 本品稀釋后口服,局部收縮粘膜血管而止血。 不良反應 1、局部組織缺血壞死 滴注時間過長 濃度過高 局部血管收縮 組織缺血 壞死 藥液外漏 防治措施 1、注意更換注射部位
7、2、局部熱敷 3、0.25-1%普魯卡因 封閉 擴血管 4、酚妥拉明 α阻斷 2、急性腎功能衰竭 用藥劑量過大,時間過久 腎血管痙攣 腎臟嚴重缺血 腎功能衰竭 少尿 無尿 防止措施: 觀察尿量變化<25ml/小時,應減量或慎用、禁用。 3、突然停藥造成血壓驟降 禁忌癥 高血壓,動脈粥樣硬化,腦出血,器質性心臟病人禁用。 間羥胺 本品升壓作用弱而久,較少引起腎功能衰竭和心律失常。 作用特點 1、直接興奮受體
8、 主要興奮α受體(可肌肉注射給藥,收縮血管作用僅為NA的1/10,但也可使腎血流量減少)。 對β受體作用弱(不易引起心律失常)。 2、間接作用 可促使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA,因囊泡內NA減少,使效應降低,短時連續(xù)應用有快速耐受性。(本品可被再攝取) 3、非兒茶酚胺類,不易被MAO代謝,作用較持久。 用途 由于本品以上特點,故為NA良好的代用品。 用于各種原因引起的休克,尤其適用于心源性或中毒性伴心功能不全的休克治療。 二、α1受體的激動藥
9、 去氧腎上腺素和甲氧胺 作用特點 1、無β受體作用 對心臟無影響 心率不變或減慢 反射性興奮迷走N 2、直接興奮α受體 外周阻力↑(比NA稍弱而久) BP↑ 瞳孔散(弱、快而短效) 血管收縮 房水生成↓ 眼壓↓ 腎血流量明顯減少 用途 室上性心動過速抗休克,低血壓狀態(tài),眼底檢查。 第三節(jié) α、β受體激動藥 腎上腺素 來源 腎
10、上腺素是腎上腺髓質的主要激素,藥用腎上腺素是從家畜的腎上腺中提取或人工合成的,本品為白色結晶粉末,理化性質與NA相似。 體內過程 1、口服無效(易被堿性腸液及肝破壞) 2、粘膜給藥吸收很少(因血管強烈收縮) 3、皮下注射吸收慢,維持時間長(因血管強烈收縮) 4、肌肉注射吸收較快,維持時間短(10-30分鐘) 5、靜脈注射立即生效,維持僅數(shù)分鐘。 藥理作用 本品對α1、β1、β2均有強大的興奮作用 1、 興奮心臟 心肌收縮力↑ 心輸出量↑ 心率↑ 心肌耗氧量↑↑ 工作效率↓ β1受體興奮
11、 傳導↑ 提高心肌興奮性 可致心律失常、室顫 擴張冠脈血管 改善心肌供血 2、 舒縮血管 小動脈、毛細血管前括約?。ㄊ荏w密度高)作用強。 靜脈,大動脈 ?。ㄊ荏w密度低)作用弱。 α 皮膚、粘膜、內臟血管強烈收縮 腦、肺血管收縮微弱(BP上升,有時可使其被動舒張) β2 骨骼肌,冠狀血管擴張 3、 升高血壓 骨骼肌血管擴張>皮膚粘膜內臟收縮 舒張壓—↓ 治療量 β>α α 脈壓差↑ 心臟興奮 心輸出量↑ 收縮壓↑ 大劑量
12、 脈壓差↓ 骨骼肌血管擴張<皮膚粘膜內臟血管收縮 舒張壓↑ α >β α 腎上腺素作用的翻轉 預先使用α受體阻斷藥取消了Adr的毛細血管作用后,再用原來引起升壓劑量的Adr,使興奮β2受體舒血管作用充分顯露出來 ,則使升壓作用轉變這降壓作用。 4、 舒張支氣管 β2受體興奮 支氣管平滑肌松弛 抑制肥大細胞釋放過敏活性物質(如組胺) α1受體興奮 支氣管粘膜血管收縮,減輕水腫、充血(異丙腎上腺素無此作用) 5、 促進代謝 興奮 α 促進肝、肌糖原分解,使血糖上升
13、 β 促進脂肪分解,使游離脂肪酸上升 組織耗氧量上升,代謝上升 本品能促進糖元、脂肪 分解,使耗氧量增加。 臨床應用 1、心臟驟停 用于治療因麻醉過深,手術意外,溺水,以及藥物中毒或房室傳導阻滯引起的心臟驟停。 心內注射Adr能加快房室傳導,提高心室自律性,從而激發(fā)心室跳動(同時配合人工呼吸,心臟按摩) 新三聯(lián) 腎上腺素1mg :有上述作用。 優(yōu)于1.心肌氧量下降 阿托品1mg:抑制迷走神經(jīng)對心臟的抑制 2.除顫 利多卡因100mg:抗心律失常
14、 3.恢復竇性心律 4. 心肌損害小 去甲腎上腺素1mg:可克服異丙腎上腺素使舒張壓下降的缺點 老三聯(lián) 異丙腎上腺素1mg:較少致心律失常,但可舒張壓下降 腎上腺素1mg 2、抗過敏反應 用于治療藥物及異性蛋白引起的過敏性休克。 興奮心臟 Adr 升高血壓 擴張支氣管 抑制過敏介質釋放 心跳微弱 全身小動脈擴張血壓下降 過敏性休克 支氣管痙攣,粘
15、膜水腫,呼吸困難。 肥大細胞釋放組織胺等 一般采用―0.5-1mg危急時可稀釋后緩慢靜滴。禁用于充血性心力衰竭。 因為Adr在興奮心臟的同時,使心肌耗氧量上升,工作效率下降,易致心律失常,故有器質性心臟病患者禁用。 3、 治療支氣管哮喘 本品作用迅速、強大、短暫,由于對心血管的作用,故限制了它的應用,一般僅用于急性發(fā)作哮喘持續(xù)狀態(tài)。 4、 局部止血 牙齦/ 鼻粘膜出血時,可將浸有0.1%鹽酸腎上腺素的紗布或棉球填塞出血處。 5、 與局部麻藥配用 Adr可使局部血管收縮,減緩局麻藥吸收而延長局麻作用時間,減少吸收后產(chǎn)生的毒性。 不良反應 1、治療量時,可見心悸、恐懼、頭痛
16、、BP上升、皮膚蒼白、可自行消失。 2、大量或靜滴過快,可使血壓劇升,致腦出血,心律失常,故應緩慢靜注。老年人慎用。 禁忌癥 1、高血壓 2、器質性心臟病 3、甲亢 4、糖尿病 多巴胺 DA是合成NA的前體,也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些通路的化學遞質,在外周,腎、腸系膜和冠脈等血管上存在DA受體,藥用DA為L2合成品,本品不易透過血腦屏障,故無中樞作用,性質不穩(wěn)定。 體內過程 1、口服無效,易在肝、腸中破壞。 2、靜脈給藥,作用短暫(因在體內可迅速被NAO、COMT破壞) 1、
17、 不易透過血腦屏障,無中樞作用。 藥理作用 1、心臟 小劑量—興奮 β1興奮 興奮心臟 收縮壓↑ BP 脈壓差 α 收縮血管 外周阻力不變—舒張壓不變 DA受體 舒張血管 促進NA釋放 α 收縮血管 舒張壓 BP 大劑量—興奮 DA受體 擴張血管 外周阻力
18、 心收縮力 心輸出量 BP β1興奮 心律影響不明顯 2、血管 大劑量:α興奮:皮膚粘膜,骨骼肌血管收縮 β2 興奮:腸系膜、腎、冠狀血管擴張。收縮壓上升,舒張壓不變。 DA 3、腎臟 小劑量 DA受體興奮 腎血管擴張 腎血流量上升 直接作用于腎小管 排鈉利尿 尿量↑ 大劑量 α興奮 腎血管收縮 腎血流量↓ 臨床應用 1、抗休克 是目前較理想的抗休克藥,與其他藥比較,本品有以下優(yōu)點: ?、偕龎?,血液供應分配合理
19、。NA>DA>異丙 ?、谠鰪娦募∈湛s力,輸出量上升,異丙>DA>NA ?、郾Wo腎臟,增加尿量。DA>異丙>NA ?、茌^少發(fā)生心律失常。 骨骼肌皮膚血管收縮,提高微循環(huán)灌注壓 適當劑量的DA能使 血液分配 合理 腎、腸系膜血管擴張,重要臟器血供上升,減輕損害 對伴有心收縮力下降及尿量減少而血容量已補足的休克患者療效較好。 2、治療急性腎功能衰竭 3、急性心功能不全 不良反應 1、一般不良反應輕,偶有頭痛、惡心、嘔吐。 2、劑量過大或滴
20、注過快,可出現(xiàn)心動過速,心律失常,腎功能減退,可用酚妥拉明對抗。 3、不宜與堿性藥配伍,心動過速,室顫者禁用。 麻黃堿 麻黃堿是從麻黃葉中提取的生物堿,現(xiàn)已人工合成的,常用其鹽酸鹽,易溶于水,性質穩(wěn) 定,在胃腸中不易破壞,可口服,注射,屬非兒茶酚胺類藥物。(藥用其右旋體或消旋體) 藥理作用 特點:1.性質穩(wěn)定,口服有效 2.擬腎上腺素作用弱而久 3.中樞興奮作用較顯著 4.易產(chǎn)生快速耐受性 1. 心血管
21、 (—) 心 率↑ β 興奮心臟 心輸出量↑ α 升高血壓 (緩慢、溫和、持久) 2. 支氣管平滑肌 對支氣管平滑肌具有較弱的松弛作用、起效快、維持時間長。 3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 本品對中樞神經(jīng)有興奮作用 較大劑量可興奮大腦皮層,引起精神興奮,不安,失眠。 4. 快速耐受性 本品短期反復治療,作用逐漸減弱(此現(xiàn)象稱為脫敏/快速耐受性) 作用機制 間接作用
22、(主)促進腎上腺素能神經(jīng)末稍釋放NA 麻黃堿 (反復使用后遞質排空而耐受 ) 擬腎上腺素作用 直接作用(次) 興奮α,β受體 體內過程 1.吸收 速度m>h>p.o 2.分布 通過血腦屏障,進入中樞 3.代謝 小部分在體內脫氨氧化代謝 速度慢,故作用持久 4.排清 大部分原形從尿中排出 臨床應
23、用 1.防治支氣管哮喘 用于預防發(fā)作和輕癥治療,對重癥急性發(fā)作療效較差 本品有中樞興奮作用,晚間服用應配合小劑量催眠藥。 2.治療充血性鼻塞 用0.5%~1.0%鹽酸麻黃堿滴鼻液可消除粘膜腫脹 用于急性鼻炎,副鼻竇炎,慢性肥大性鼻炎。1日3次。 3.防治各種低血壓狀態(tài) 防治椎管麻醉,硬膜外麻醉引起的低血壓。 4。緩解蕁麻疹,血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。 不良反應及禁忌 1.中樞興奮癥狀,興奮、失眠(晚間應用宜加用鎮(zhèn)靜
24、催眠藥以防止失眠) 2.反復使用,易耐受 3.禁用于高血壓,器質性心臟病,甲亢(同adr) 第四節(jié) ?受體激動藥 一、 ?1,?2受體激動藥 異丙腎上腺素 本品為人工合成品,化學結構上為NA氨基上的一個氫原子被異丙基所取代 體內過程 1.不宜口服(在胃腸道內可被破壞) 2.舌下給藥,吸收迅速(因能擴張局部血管) 3.氣霧劑,注射劑均易吸收。 4.在體內僅被COMT破壞 不被MAO 破壞 代謝慢,作用持續(xù)時間>Adr 不被腎上腺素能N再攝取 藥
25、理作用 1.對心臟的作用 (顯著興奮竇房結,易致心律失常,較少致室顫) 心率↑ 可恢復心跳,抗房室傳導阻滯 ?1心臟興奮 能量↑ 心輸出量 收縮壓↑ 收縮↑ 2.對血管和血壓的影響 直接興奮 冠脈擴張 心血流量↑ 抗休克 (大量時,擴血管作用強,灌注壓,,冠脈流量 ) ?2 骨骼
26、肌血管擴張
腸系膜,腎血管擴張(較弱) 外圍阻力 舒張壓
3.緩解支氣管平滑肌痙攣
平滑肌松弛(該作用>Adr) 治療支氣管哮喘
支氣管 抑制組胺過敏介質釋放
無粘膜血管收縮作用(α) 減輕充血水腫作用 27、 脂肪分解↑
本品小量靜滴,收縮壓↑舒張壓略降,脈壓差加大,平均動脈壓不變/略降
大量時,舒張壓明顯↓ 平均動脈壓↓
臨床應用 1.治療支氣管哮喘
優(yōu)點:舌下/氣霧給藥,用于控制哮喘急性發(fā)作,療效快,強,短(維持1小時)
缺點:選擇性低,常用興奮?1,引起心悸,長期反復應用易產(chǎn)生耐受性。
2.對抗房室傳導阻滯
舌下給藥:治療Ц度房室傳導阻滯
靜脈給藥:治療Щ度完全房室傳導阻滯
28、 3.恢復心跳
用于溺水,麻醉意外 優(yōu)點 竇房結作用強
高度房室傳導阻滯 引起的心跳驟停 缺點 舒張壓↓,冠脈流量↓
竇房結功能哀竭 (故常配合NA,減輕血管擴張)
不良反應 1.心悸,頭暈,頭痛,皮膚潮紅等副作用常見
2.劑量過大,可致心肌耗氧量增加,易引起心律失常,室性心動過速,室顫
3.支氣管哮喘反復長期應用產(chǎn)生耐藥,療效↓,偶引起猝死
29、 4.禁用于冠心病,高血壓,心肌炎,甲亢等
二、 β1受體激動藥
多巴酚丁胺
本品為消旋多巴酚丁胺
右旋體(阻斷α1受體)(強)
均可激動β受體(對β1>β2)
左旋體(激動α1受體)(弱)
多巴酚丁胺能選擇性激動β1受體,對α受體僅具微弱的激動作用。雖然化學結構與DA相似,但對DA受體無作用,治療量能增加心肌收縮力和心輸出量(對心率作用弱,增加心肌耗氧量不明顯)。適用于心臟手術后心肌梗塞伴有心力衰弱的病人,可增加心輸出量,連續(xù)應用有快速耐受性。梗塞型肥厚性心肌病禁用。
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