醫(yī)學(xué)ppt-腫瘤生物學(xué)及基因治療.ppt

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腫瘤生物及基因治療,概述,近年來(lái)腫瘤的治療已取得長(zhǎng)足的進(jìn)展，手術(shù)、放療和化療已構(gòu)成腫瘤治療的三大模式。這些治療方法著眼于直接殺傷腫瘤細(xì)胞，常難以徹底消滅腫瘤細(xì)胞，又易損傷正常組織，特別是損傷機(jī)體抗腫瘤防御中占重要地位的免疫系統(tǒng)，尤其影響細(xì)胞免疫。而以免疫治療為基礎(chǔ)發(fā)展而來(lái)的生物治療日益顯示出良好的應(yīng)用前景，成為腫瘤治療的第四模式。,腫瘤的生物治療是指通過(guò)腫瘤宿主防御機(jī)制或生物制劑的作用以調(diào)節(jié)機(jī)體自身的生物學(xué)反應(yīng)，從而抑制或消除腫瘤生長(zhǎng)的治療方法，其特征表現(xiàn)為不僅通過(guò)基因重組獲得大量生物制劑，而且其生物學(xué)效應(yīng)包括免疫、神經(jīng)和內(nèi)分泌整個(gè)調(diào)節(jié)系統(tǒng)。,抗腫瘤機(jī)制包括：1.增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制效應(yīng)，降低荷瘤宿主的免疫抑制，以提高對(duì)癌瘤的免疫應(yīng)答能力2.給予天然的或基因重組的生物活性物質(zhì)，以增強(qiáng)宿主的防御機(jī)制3.修飾腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)強(qiáng)烈的宿主反應(yīng)4.促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的分化、成熟，使之正常化5.減輕放療、化療的不良反應(yīng)，增強(qiáng)宿主的耐受性。,腫瘤生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑范疇包括：1.細(xì)胞因子、2.抗腫瘤各類(lèi)細(xì)胞3.造血干細(xì)胞4.抗體5.基因治療6.腫瘤疫苗7.抗血管生成類(lèi)8.細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑9.酶制劑及酶抑制劑10.某些菌類(lèi)及其有效成分（如：卡介苗、短小棒狀桿菌）11.植物藥包括中藥的有效成分（如：香菇多糖、黃芪多糖）12.有機(jī)酸及小分子合成物（如：左旋咪唑）13.其他。,各類(lèi)生物治療的概況,一、細(xì)胞因子1.干擾素多個(gè)研究表明，IFN一旦與細(xì)胞膜結(jié)合，就會(huì)在細(xì)胞間產(chǎn)生一系列復(fù)雜的變化，包括對(duì)某些酶的誘導(dǎo)作用可增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬活性，同時(shí)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞對(duì)靶細(xì)胞的毒性，所有這些活性均可導(dǎo)致IFN發(fā)揮其臨床功效。在臨床上可治療慢性粒細(xì)胞白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、腎癌、類(lèi)癌等,2.白介素IL-2在T細(xì)胞的生長(zhǎng)成熟中起關(guān)鍵作用，包括誘導(dǎo)抗原刺激T細(xì)胞增值，增強(qiáng)MHC限制性抗原特異性T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增值和分化，誘導(dǎo)大顆粒淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞的MHC非限制性L(fǎng)AK活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌TNF，及對(duì)其他細(xì)胞因子的誘導(dǎo)作用?？芍委熌I癌、黑色素瘤及惡性胸腔積液等。,3.造血生長(zhǎng)因子G-CSF、GM-CSF、EPO等。粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF，Granulocyte-colonystimulationfactor）可加速成熟中性粒細(xì)胞的生成，并促進(jìn)其從骨髓向外周血釋放，增強(qiáng)其功能，游走能力和吞噬殺菌能力。促紅細(xì)胞生成素（EPO，Erythropoietin）直接作用紅細(xì)胞的祖細(xì)胞，促進(jìn)紅細(xì)胞生成。,4.腫瘤壞死因子TNF在體內(nèi)引起腫瘤壞死，使腫瘤體積縮小甚至消失。其對(duì)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接細(xì)胞毒作用。還能增加血管內(nèi)皮表面MHC-I類(lèi)抗原表達(dá)并能增強(qiáng)NK細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，誘導(dǎo)IL-2的合成和Fc受體、Ia抗原的表達(dá)。但目前我國(guó)尚無(wú)正式批準(zhǔn)上市的制劑。,二、單克隆抗體1.Herceptin（赫賽汀）：為人源化的嵌合單抗，靶目標(biāo)是癌基因在細(xì)胞膜上的表達(dá)產(chǎn)物HER-2蛋白，約三分之一的乳腺癌病人都有過(guò)表達(dá)?，F(xiàn)赫賽汀+化療為HER-2高表達(dá)的乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案。2.Rituximab（美羅華）：是由IgG1Kappa抗體與鼠的抗CD20抗體可變區(qū)相結(jié)合的，可識(shí)別帶有CD20細(xì)胞標(biāo)記的惡性B細(xì)胞和正常B細(xì)胞，但對(duì)其他正常細(xì)胞無(wú)作用。作用機(jī)制：①可以誘導(dǎo)抗體依賴(lài)性細(xì)胞毒性作用（ADCC）②誘導(dǎo)補(bǔ)體介導(dǎo)的溶細(xì)胞作用（CDC）③誘導(dǎo)程序化細(xì)胞死亡即凋亡④使化療耐受性淋巴瘤細(xì)胞重新敏感化。R-CHOP方案現(xiàn)為CD20表達(dá)陽(yáng)性B細(xì)胞淋巴瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案。,三、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）是一種糖蛋白的跨膜受體、是酪氨酸激酶生長(zhǎng)因子受體家族又一成員，也叫HER-1。該家族有4個(gè)受體，分別為HER-1，HER-2，HER-3和HER-4。胞外部分能夠與多種生長(zhǎng)因子結(jié)合，胞內(nèi)部分具有酪氨酸激酶活性，激活后能夠?qū)⑾掠伟械鞍琢姿峄?，從而將配體的信號(hào)傳導(dǎo)至胞內(nèi)，引發(fā)與細(xì)胞生長(zhǎng)、繁殖、凋亡、分化相關(guān)的一系列變化。體外實(shí)驗(yàn)表明：阻斷EGFR通路既能抑制腫瘤細(xì)胞在化、放療后的損傷修復(fù)能力，又能抑制腫瘤內(nèi)部新生血管生成，促進(jìn)凋亡、抗分化增值和抗細(xì)胞遷移等方面而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。,NSCLC的化療已進(jìn)入一個(gè)平臺(tái)期，無(wú)論是增加藥物的劑量和改變用藥的方法，都沒(méi)有提高治療的有效率和患者的生存期。近年治療NSCLC的熱點(diǎn)轉(zhuǎn)為靶向治療。,小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）：吉非替尼，厄洛替尼等。不能增強(qiáng)化療療效。單克隆抗體：貝伐單抗，西妥昔單抗和抗血管生長(zhǎng)等，與化療聯(lián)合可增強(qiáng)療效。,吉非替尼（gefitinib，Iressa，易瑞沙）作為治療NSCLC的療效在東方人種是公認(rèn)的，是標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)治療藥物。2006年的ASCO會(huì)議上臺(tái)灣學(xué)者報(bào)道了吉非替尼250mg/d一線(xiàn)治療44例NSCLC患者的研究，總有效率（ORR）為54.5%，疾病控制率（diseasescontrolrate，DCR）為75%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）是6.3個(gè)月。對(duì)于東方人群、腺癌、耐受性差、老年及PS﹥2的患者，吉非替尼可作為一線(xiàn)治療選擇。,INTEREST是第一個(gè)EGFR-TKI與標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)化療（多西他賽）的直接比較的隨機(jī)、開(kāi)放機(jī)國(guó)際多中心的Ⅲ期臨床研究，結(jié)果吉非替尼與多西他賽中位生存時(shí)間（MST）分別是7.6和8.0個(gè)月，1年生存率分別為32%和34%。亞組分析發(fā)現(xiàn)，吉非替尼對(duì)女性、腺癌和不吸煙患者療效更好。多個(gè)研究證明，表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的突變（DEL,L858R）預(yù)示吉非替尼治療NSCLC療效指標(biāo)有高緩解率和生存率，而在EGFR的突變中，并非所有的突變都有同樣的預(yù)示效果。Hirsch等研究發(fā)現(xiàn)，外顯子19（n=11）突變患者的有效率（RR）、TTP機(jī)OS（分別為67%、15個(gè)月和26個(gè)月）均明顯高于外顯子21（n=31）突變患者（分別為20%、2個(gè)月和10個(gè)月），說(shuō)明外顯子19比21的突變更能預(yù)示吉非替尼治療后的緩解和生存。,厄洛替尼,厄洛替尼現(xiàn)是標(biāo)準(zhǔn)二線(xiàn)或三線(xiàn)藥物。2009年NCCN之指南推薦伴有EGFR突變、基因擴(kuò)增或不吸煙的患者可考慮一線(xiàn)化療加/不加厄洛替尼。Akerley等報(bào)道了厄洛替尼作為一線(xiàn)方案治療晚期NSCLC的療效及毒性。證明總體上療效和化療相似，但毒性更低，吉非替尼主要的毒性為皮疹，并且皮疹可以預(yù)示厄洛替尼有效性的持續(xù)時(shí)間。,TRUST為既往至少一次標(biāo)準(zhǔn)方案放化療后疾病進(jìn)展和不適進(jìn)行放化療的晚期NSCLC患者提供厄洛替尼（特羅凱）治療，研究證實(shí)特羅凱對(duì)全球晚期NSCLC二線(xiàn)治療的OR為13%；非鱗癌、不吸煙患者達(dá)到更高DCR（女性為80%，男性為75%），不論何種臨床特征的患者臨床獲益率為>50%，吸煙、鱗癌患者用特羅凱治療同樣可獲益。2009年NCCN指南推薦伴有EGFR突變、基因擴(kuò)增或不吸煙的患者可考慮一線(xiàn)化療加/不加厄洛替尼。,西妥昔單抗（愛(ài)比妥，C225）是一種特異性結(jié)合ERGF的單克隆抗體，特異性針對(duì)EGFR的IgG1,與ERGF細(xì)胞外部分結(jié)合后，可阻斷該受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)通路，同時(shí)還會(huì)引起ERGF內(nèi)吞與降解，并誘導(dǎo)抗體依賴(lài)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用(ADCC),殺傷表達(dá)ERGF的腫瘤細(xì)胞。西妥昔單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期NSCLC的III期隨即對(duì)照研究（FLEX）顯示，NP方案加西妥昔單抗（首劑量400mg/m2，繼以每周250mg/m2），與單純NP方案化療相比，可顯著延長(zhǎng)患者總OS，這也是第一項(xiàng)證實(shí)抗ERGF靶向治療聯(lián)合一線(xiàn)化療可延長(zhǎng)含各病理類(lèi)型NSCLC患者OS的臨床研究。,亞組分析結(jié)果顯示，56%的患者在最初3周內(nèi)出現(xiàn)痤瘡樣皮疹，中位OS長(zhǎng)達(dá)15.0個(gè)月，與無(wú)早發(fā)皮疹者的8.8個(gè)月相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P<0.001，HR=0.631。提示早發(fā)皮疹可能是西妥昔單抗治療相關(guān)生存益處的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。,貝伐單抗（rhuMAbVEGF）貝伐單抗是一種重組人源化抗VEGF單克隆抗體，其抑制瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)，且與化療藥物具有協(xié)同作用。2006年ASCO會(huì)議報(bào)道的ECOG4599研究為紫杉醇+卡鉑方案聯(lián)合貝伐單抗，可較單純化療延長(zhǎng)生存期2個(gè)月（12.3個(gè)月vs10.3月)。NCCN指南推薦符合貝伐單抗治療者可聯(lián)合化療用于晚期NSCLC一線(xiàn)治療，其符合標(biāo)準(zhǔn)包括無(wú)腦轉(zhuǎn)移、非鱗癌、既往無(wú)咯血史及目前并未合并抗凝治療。,抗血管生成類(lèi),重組人血管內(nèi)皮抑制素（recombinanthumanendostatin；商品名：恩度）為血管生長(zhǎng)抑制劑，通過(guò)抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞遷移來(lái)達(dá)到抑制腫瘤新生血管的形成,從而達(dá)到抑制腫瘤的增值或轉(zhuǎn)移的目的。2003-04-06由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院牽頭組織進(jìn)行了YH-16聯(lián)合NP治療晚期NSCLC臨床研究,表明YH-16+NP能顯著提高總RR、CBR、TTP和生活質(zhì)量(qualityoflife,QOL)。YH-16與NP聯(lián)合具有協(xié)同作用，且不明顯增加化療的不良反應(yīng)，但對(duì)既往有心臟疾患的患者使用YH-16要慎重。,四、分子靶向性藥物甲磺酸伊馬替尼（STI571、glivec、格列衛(wèi)）是靶向治療最成功的范例，是Bcr-Abl酪氨酸激酶的選擇性抑制劑，能夠與Abl激酶上的ATP結(jié)合位點(diǎn)相互作用，從而阻止下游蛋白的磷酸化。Bcr-Abl已被證明是造成白血病的癌基因，可以引發(fā)CML，使用格列衛(wèi)所獲近期緩解率60%，其中CR40%，預(yù)計(jì)18個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）和生存率分別89%和95%。在治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）效果顯著。DemetriGD等在一多中心研究中報(bào)告：140例病人中PR53.7%，SD27.9%，共有81.6%的病人臨床受益，88%的病人已存活一年以上。,結(jié)語(yǔ),進(jìn)入21世紀(jì)后的抗腫瘤藥物研發(fā)戰(zhàn)略是在繼續(xù)深入發(fā)展細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)上，同時(shí)逐漸引入分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)。迄今為止，許多分子靶向藥物已經(jīng)在臨床起了極其主要的作用。有些已經(jīng)按循證醫(yī)學(xué)的原則進(jìn)入了國(guó)際腫瘤界公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案和規(guī)范。目前，腫瘤的藥物治療正處于從單純細(xì)胞毒性攻擊到分子靶向性調(diào)節(jié)的過(guò)渡時(shí)期，應(yīng)是前途無(wú)量。為達(dá)到這一目的，我們需要更多地了解靶向藥物及其治療的分子生物學(xué)基礎(chǔ)；了解大多數(shù)實(shí)體腫瘤都有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)調(diào)控過(guò)程的特點(diǎn)；了解目前的轉(zhuǎn)化性研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)未能解釋所發(fā)生的一切臨床現(xiàn)象；了解各個(gè)民族、性別，各種環(huán)境、條件都可能對(duì)治療有不同的反應(yīng)，等等。,希望不久的將來(lái)，隨著對(duì)人類(lèi)基因組學(xué)中功能性基因組和支配腫瘤的基因組的深入了解并結(jié)合高新技術(shù)如高通量藥物篩選等手段的有效應(yīng)用，腫瘤的治療必將跨入一個(gè)全新的時(shí)代。,